甲公司某药品有限公司与中华人民共和国国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案

行政> 行政行为> 行政裁决 案 号：(2022)最高法知行终373号 审理法官： 吴某 黄某 孙某 文书类型： 判决书 公开类型： 文书公开 审理法院： 最高人民法院 审结日期：2023.10.20 案件类型： 行政二审 审理程序： 二审 代理律师/律所：张某,某律师事务所;李某,某律师事务所; 权责关键词： 合法 关联性 合法性 新证据 维持原判 // 甲公司某药品有限公司与中华人民共和国国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案 中华人民共和国最高人民法院 行政判决书 (2022)最高法知行终373号 上诉人(一审原告、专利申请人)：甲公司某药品有限公司。住所地：瑞士联邦阿尔施维尔商业大街16号。 代表人：弗兰克·沙格尔XXX，该公司首席专利顾问。 代表人：娜塔莉娅·古滕施坦·萨纳XXX，该公司副董事兼高级法律顾问。 委托诉讼代理人：张某，某律师事务所律师。 委托诉讼代理人：李某，某律师事务所律师。 被上诉人(一审被告)：中华人民共和国国家知识产权局。住所地：中华人民共和国北京市海淀区某地。 法定代表人：申某，该局局长。 委托诉讼代理人：刘某，该局审查员。 委托诉讼代理人：史某，该局审查员。 乙公司某药品有限公司(以下简称乙公司某公司)与被上诉人中华人民共和国国家知识产权局(以下简称国家知识产权局)发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，丙公司某公司、名称为“选择性S1P1受体激动剂的给药方案”的发明专利申请(以下简称本申请)。国家知识产权局作出第223055号复审请求审查决定(以下简称被诉决定)，维持其于2019年1月8日作出的驳回本申请的决定；乙公司某公司不服，向中华人民共和国北京知识产权法院(以下简称一审法院)提起诉讼，请求撤销被诉决定，判令国家知识产权局重新作出审查决定。一审法院于2021年12月13日作出(2021)京73行初2681号行政判决，丁公司某公司的诉讼请求；乙公司某公司不服，向本院提起上诉。本院于2022年6月30日立案后，依法组成合议庭，并于2023年2月20日公开开庭审理了本案，戊公司某公司的委托诉讼代理人张某和被上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人刘某、史某2庭参加诉讼。本案现已审理终结。 本案基本事实如下：本申请系名称为“选择性S1P1受体激动剂的给药方案”的发明专利申请，己公司某公司，申请号为201510090161.9，申请日为2009年3月12日，优先权日为2008年3月17日。作为本庚公司某公司于2020年4月27日提交的权利要求1-3项，其内容如下： “1.含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯[Z]亚甲基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮(化合物1)或其医药学上可接受的盐作为活性成分的口服剂型的不同剂量强度单位的制剂盒，其用于减轻和/或预防与化合物1的用于治疗和/或预防与激活的免疫系统相关的疾病或失调的给药相关的急性心率降低，其中急性心率降低是指心率以10次/分以上的速率从给药前值降低，该速率在施用药物后1-3小时内最大，所述制剂盒含有低于初始治疗阶段所使用的所述化合物1或其医药学上可接受的盐的目标剂量的一或多个剂量强度单位以及比起始剂量强度高2至5倍或5至16倍的随后剂量强度单位直到所述化合物1或其医药学上可接受的盐的目标剂量，其中所述目标剂量是20mg化合物1或其医药学上可接受的盐。 2.化合物1或其药学可接受的盐在制备权利要求1所述的制剂盒中的用途，所述制剂盒用于治疗如下疾病或病症：选自肾、肝、心脏及肺的移植器官的排斥反应；干细胞移植所引起的移植物抗宿主疾病；选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病及乔本氏甲状腺炎的自体免疫综合症；及异位性皮炎。 3.化合物1或其药学可接受的盐在制备权利要求1所述的制剂盒中的用途，所述制剂盒用于治疗多发性硬化。” 2019年1月8日，国家知识产权局经其原审查部门审查，决定驳回本申请。主要理由为：乙公司某公司于2017年10月24日提交的权利要求1-5不具备2000年修正的《中华人民共和国专利法》(以下简称专利法)第二十二条第三款规定的创造性。国家知识产权局原审查部门引用了如下证据：对比文件1：公开号为CN1882555A的发明专利申请公开说明书；对比文件2：《常用药物过量处置速查手册》。 辛公司某公司提出的复审请求，国家知识产权局引用了如下证据：对比文件1：公开号为CN1882555A的发明专利申请公开说明书，公开日为2006年12月20日；对比文件2：《常用药物过量处置速查手册》，娄友群主编，中国医药科技出版社，2007年10月第1版，第3-4页，公开日为2007年10月31日。 2019年6月5日，国家知识产权局作出被诉决定认为：权利要求1请求保护所述制剂盒，其中限定的有关给药顺序和用途的特征不会导致产品的组成、结构的不同，不会导致权利要求1保护范围的不同，也不构成与现有技术的区别技术特征。对比文件1公开了一种通式(II)的新颖噻唑烷-4-酮衍生物及其医药可接受盐，以及一种具体的噻唑烷-4-酮衍生物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮(即权利要求1中的化合物1)，并公开包含所述通式II和具体化合物用作药剂。由此可知，对比文件1公开了包含权利要求1的化合物1或其医药学上可接受的盐作为活性成分的药剂。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：(1)权利要求1请求保护含有口服剂型的多个不同剂量强度单位的制剂盒；(2)权利要求1还限定了随后剂量强度单位与起始剂量强度的数量关系，所述目标剂量是20mg化合物1。 根据本申请说明书第3页第2段的记载，本发明的主题是提供一种选择性S1P1受体激动剂(诸如且尤其为化合物1)的给药方案，其最小化所述不良反应的发生率或严重性。权利要求1限定了“其用于减轻和/或预防与化合物1的用于治疗和/或预防与激活的免疫系统相关的疾病或失调的给药相关的急性心率降低”。本申请在表1提供了使用与不使用上调滴定时给药后2.5小时平均HR降低的比较。其中使用上调滴定时20mg和40mg组分别是连续给药第5天和第9天的结果，但是不使用上调滴定时20mg和50mg组都是给药第1天的结果。显然，除了40mg与50mg给药剂量的不同，作为影响给药效果的重要因素之一，给药时间不同也会造成结果的不同。为了合理比较使用和不使用上调滴定的给药方案的效果，应该比较同一给药剂量在相同给药时间的效果，如梯度增加给药剂量和恒定剂量给药的两组分别都检测20mg第5天或40mg第9天，即两者仅存在梯度增加给药剂量和恒定剂量给药的区别时，结果才能反映两者的效果差异。因此，表1中使用与不使用上调滴定的结果之间不具备可比性。同样的，说明书第12页第3段记载的“40-mg剂量组(AC-058-102，B部分)在第2天、第3天…分别为4bpm、3bpm及3bpm”也缺乏设计合理的平行对照组，不能认为该效果确实由给药方案带来。因此，本申请未能证明可以取得声称的技术效果。因此，权利要求1实际解决的技术问题只是提供一种方便使用的制剂盒。 对于区别(1)，将药剂制备成制剂盒以方便使用是本领域技术人员的常用手段，对比文件1还公开其发明化合物口服投药，本领域技术人员很容易将化合物1或其盐制备为口服剂型。关于多个不同剂量强度单位，对比文件2公开了一些药品说明书中常看到推荐剂量、初始剂量、维持量、试探剂量的提法。推荐剂量相当于常用量或治疗量。初始剂量，指临床首次应用的治疗剂量，也称首次剂量，有时初始剂量加大，其目的是希望所用药品迅速达到有效的血药浓度。对于作用较强烈的药物，初始剂量往往是从较低的剂量开始的，目的是使患者对药物逐步适应耐受，而后逐步加大剂量。维持量指疾病得到控制后的继续治疗中，希望所引用的药物继续发挥治疗作用，而给予的剂量……对于某些作用强烈或有首剂效应的药物，要调整剂量，有些药物可根据TDM结果来调节剂量。对比文件2公开了药品说明书中有推荐剂量、初始剂量、维持量、试探剂量等提法，给出了确定和调整剂量的一般原则。本领域技术人员容易由此想到在制剂盒中设置多个不同剂量强度单位以方便医患根据需要使用。 对于区别(2)，本领域技术人员根据对比文件2提供的确定和调整剂量的一般原则，通过常规实验可以得到随后剂量强度单位与起始剂量强度的数量关系，化合物1的有效剂量也是本领域技术人员容易通过常规实验确定。 综上，在对比文件1和2的基础上得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且所述技术方案的技术效果是本领域技术人员能够预期的，未取得预料不到的技术效果，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款有关创造性的规定。 此外，国家知识产权局经审查认定，权利要求2、3也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款有关创造性的规定。 国家知识产权局据此决定：维持国家知识产权局于2019年1月8日对本申请作出的驳回决定。 乙公司某公司不服，于2021年2月9日向一审法院提起诉讼，请求撤销被诉决定，判令国家知识产权局重新作出审查决定。事实和理由为：被诉决定对于本申请权利要求1与对比文件1区别技术特征的评述有误，本申请的化合物1解决了首剂给药出现的问题，产生了预料不到的技术效果。并且，本申请所提供的制剂盒不是制药领域的常规做法，对比文件1、对比文件2以及公知常识的结合不可能得到本申请的制剂盒。综上，本申请具备创造性。 国家知识产权局辩称：坚持被诉决定中的意见，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，乙公司某公司的诉讼理由不能成立，壬公司某公司的诉讼请求。 一审法院经审理认定了上述事实。 一审法院认为：本案争议焦点在于本申请权利要求1是否符合专利法第二十二条第三款的规定。 权利要求1请求保护所述制剂盒，对比文件1公开了一种通式(II)的新颖噻唑烷-4-酮衍生物及其医药可接受盐，以及一种具体的噻唑烷-4-酮衍生物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮，并公开包含所述通式II和具体化合物用作药剂。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：(1)权利要求1请求保护含有口服剂型的多个不同剂量强度单位的制剂盒；(2)权利要求1还限定了随后剂量强度单位与起始剂量强度的数量关系，所述目标剂量是20mg化合物1。 乙公司某公司强调，首先，本申请发现了20mg化合物1的首剂使用具有引起心率瞬时降低的副作用，且根据本申请说明书表1中的实验数据，在使用上调滴定的方法后，最大平均心率降低较小，实现了安全用药，取得了预料不到的技术效果。其次，本申请提供了一种制剂盒，本领域技术人员在未意识到化合物1首剂服用存在副作用的情况下，没有动机选择本申请提供的试剂盒，且基于选择性S1P1受体激动剂的已知作用，本领域技术人员不能预测该作用。因此，对比文件1、对比文件2以及公知常识的结合不可能得到本申请的制剂盒。 对此，一审法院认为，首先，在本申请说明书第[0046]段的实验数据中，A部分所示20mg是化合物1第一天的给药结果，但B部分所示20mg是第五天的给药结果，虽然二者均是20mg，但是A部分是第一天首剂作用，B部分是第五天相对于给药前的结果，二者不具备可比性；同时，B部分所示40mg剂量组也缺少合理的平行对照组，表1中的实验数据无法代表化合物1的首剂使用效果。另外，根据本申请说明书第[0009]段所述，合适的给药间隔是维持心脏脱敏所必需的，即如果中间没有一定剂量的间隔，仍然会产生急性心率降低的副作用。因此，本申请并未取得预料不到的技术效果。其次，对比文件1公开了包含权利要求1的化合物1或其医药学上可接受的盐作为活性成分的药剂。根据对比文件2第一章第一节中的记载，在一些药品说明书中常能看到推荐剂量、初始剂量、维持量、试探剂量的提法。对于作用较强烈的药物，初始剂量往往是从较低的剂量开始的，目的是使患者对药物逐步适应耐受，然后逐渐加大剂量。通过试探剂量，既寻求、摸索最佳的治疗剂量，又减少、避免不良反应的发生。可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合对比文件2可以合理预见采用初始低剂量，在患者对药物逐步产生适应性耐受之后，再根据治疗需要对给药剂量进行调整，该技术方案可以实现减少、避免不良反应发生的技术效果。因此，本申请权利要求1相对于对比文件1、对比文件2的结合不具备创造性，被诉决定认定无误，一审法院予以支持。 一审法院依据《中华人民共和国专利法》第二十二条第三款和《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：“癸公司某药品有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币100元，甲公司某药品有限公司负担。” 乙公司某公司不服一审判决，向本院提起上诉，请求：1.撤销一审判决；2.撤销被诉决定，并责令国家知识产权局重新作出决定。事实和理由为：(一)本申请的技术方案具有预料不到的技术效果。第一，本申请首先发现了选择性S1P1受体激动剂化合物1具有瞬时降低人体心率的副作用，这在现有技术中没有任何预示，是本领域尚未认识到的技术问题。第二，根据本申请说明书表1的内容及相关文字记载可知，与从第一天开始简单地施用20mg治疗剂量的常规方法相比，本申请的技术方案显著改善了由于施用化合物1而导致的心率最大下降。第三，被诉决定及一审判决错误认为表1的A部分和B部分无法对比，事实上，应比较的数据是首次剂量20mg加上调滴定和首次剂量20mg不加上调滴定的平均心率降低值，至于第几天给予第一剂20mg是无关紧要的，表1A部分和B部分的20mg组都是给予该特定剂量的第一天。(二)本申请权利要求1的技术方案相对于对比文件1和对比文件2的结合是非显而易见的。第一，被诉决定及一审判决对于本申请的技术方案实际解决的技术问题的认定有误，本申请的技术方案实际解决的技术问题是提供一种制剂盒，该制剂盒最小化在以20mg的目标剂量首剂施用化合物1后发生的急性心律降低，对比文件1和对比文件2都不涉及上述所要解决的技术问题。第二，如前所述，在本申请之前，本领域尚未意识到化合物1首剂服用后急性心率降低副作用的存在，并且基于选择性S1P1受体激动剂的已知作用并不能预测到该副作用，故根据对比文件1的教导，本领域普通技术人员将被建议优化化合物1的剂量以提供疾病治疗效果，从而得到包含最佳治疗剂量的单个剂量单位，但不会得到包含具有不同强度的不同剂量单位的制剂盒，以避免与基于化合物1的首剂相关的急性心律降低的副作用，因此该两份对比文件都没有提供任何启示或者动机促使本领域普通技术人员修改或调整对比文件1的技术方案以获得本申请权利要求1所述的制剂盒。第三，本申请权利要求1的主题是制剂盒，是产品权利要求而非用途权利要求，即包含至少两个不同剂量单位的制剂盒，与包含单一剂量单位的产品相比，具有明显区别，因此，基于对比文件1和对比文件2的教导来制造具有本申请权利要求1特征的产品，不是显而易见的。综上，本申请权利要求1具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。 国家知识产权局辩称：坚持被诉决定中的意见，一审判决认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，请求驳回上诉，维持原判。 本案二审期间，当事人均未提交新证据，并均对一审判决对于证据真实性、合法性和关联性的认定以及本申请权利要求1与对比文件1之间的区别技术特征的认定不持异议。 本院经审理查明，一审法院认定的事实属实，本院予以确认。 本院认为，本申请的优先权日在2000年修正的专利法施行日(2001年7月1日)之后、2008年修正的专利法施行日(2009年10月1日)之前，本案应适用2000年修正的专利法。本案二审争议焦点问题是：本申请是否符合专利法第二十二条第三款的规定，即本申请是否具备创造性。 根据专利法第二十二条第三款的规定，发明的创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。如果一项发明的技术方案与最接近的现有技术存在区别技术特征，而现有技术整体上给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决发明实际要解决的技术问题的启示，并且该发明并未取得预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。具体到本案中： 第一，关于本申请技术方案的技术效果。乙公司某公司上诉主张，本申请首次发现了20mg化合物1的首剂使用具有引起心率瞬时降低的副作用，且根据本申请说明书表1中的实验数据，在使用上调滴定的方法后，最大平均心率降低较小，实现了安全用药，取得了预料不到的技术效果。对此，本院认为，一方面，本申请说明书“背景技术”部分第[0005]段已经记载“非选择性S1P受体激动剂FTY720降低人类心率……且有文献提出与非选择性S1P受体激动剂相比，S1P1选择性化合物对人类心率具有减弱的效应”，可知，S1P1选择性化合物亦存在降低人类心率的效应，子公司某公司关于“本申请的化合物1具有瞬时降低人体心率的副作用是本领域尚未认识到的技术问题”的主张难以成立。另一方面，本申请说明书表1中所记载的实验数据中，B部分中20mg剂量所对应的给药后2.5小时平均心率降低值是使用上调滴定时连续给药第五天的结果，A部分中20mg剂量所对应的给药后2.5小时平均心率降低值是不使用上调滴定时给药第一天的结果，可见，B部分相对于A部分，相关变量既有梯度增加给药剂量的不同，也有特定剂量给药时间的不同，特别是，根据本申请说明书第[0006]段关于“已惊奇地发现选择性S1P1受体激动剂化合物1短暂地降低人类心率，最大效应在施用后1-3小时……所有这些效应均随着重复给药而减弱”的记载可知，通过重复给药能够减弱施用化合物1所带来的人类心率短暂降低的效应，丑公司某公司所主张，应比较的数据是首次剂量20mg加上调滴定和首次剂量20mg不加上调滴定的平均心率降低值，从表1中的实验数据亦无法明确确定，本申请的技术方案所声称的技术效果，是因本申请中的给药方案而得到的，还是通过重复给药而得到的。因此，并无证据证明本申请的技术方案取得了预料不到的技术效果。乙公司某公司的相关上诉主张不能成立，本院不予支持。 第二，关于本申请权利要求1相对于对比文件1、对比文件2及公知常识的结合是否显而易见。首先，如前所述，并无证据证明本申请的技术方案可以取得其声称的技术效果，子公司某公司关于本申请的技术方案实际解决的技术问题是提供一种制剂盒，该制剂盒最小化在以20mg的目标剂量首剂施用化合物1后发生的急性心律降低的主张不能成立，被诉决定关于权利要求1实际解决的技术问题是提供一种方便使用的制剂盒的认定并无不当。其次，由于对比文件1已经公开了包含权利要求1的化合物1或其医药学上可接受的盐作为活性成分的药剂，而对比文件2则公开了在一些药品说明书中常看到推荐剂量、初始剂量、维持量、试探剂量的提法，即对比文件2提供了施用作用较强烈药物治疗时，为了使患者对药物逐步适应耐受，往往采取较低初始剂量，而后逐步加大剂量至推荐剂量，以及在对药物剂量不能确定时，先用较小剂量药物观察机体反应，寻求、摸索最佳治疗效果同时减少、避免不良反应发生的教导。而如前所述，现有技术已经明确，与非选择性S1P受体激动剂相比，S1P1选择性化合物对人类心率具有减弱的效应，即S1P1选择性化合物亦存在降低人类心率的效应，因此，本领域技术人员在对比文件2提供的教导下，有动机在对比文件1的基础上，通过常规试验得到化合物1的目标剂量，并合理得到随后剂量强度单位与起始剂量强度的数量关系，从而实现减少、避免患者急性心率降低副作用的技术效果。再次，在对比文件1已经公开其发明化合物口服给药的基础上，本领域技术人员容易想到将化合物1或其盐制备为口服剂型，而在制剂盒中设置多个不同剂量强度单位以方便患者使用亦为本领域常规技术手段。综上，在对比文件1、2的基础上结合本领域常规技术手段以得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，被诉决定及一审判决的相关认定并无不当。乙公司某公司的相关上诉主张不能成立，本院不予支持。 综上，本申请权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2、3分别请求保护化合物1或其医药学可接受的盐在制备权利要求1所述制剂盒中的用途，在对比文件1公开了通式(II)的用途的基础上，本领域技术人员容易想到把化合物1用于相同用途，因此在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2、3亦不具备创造性。乙公司某公司关于本申请具备创造性的上诉主张不能成立，本院不予支持。 综上所述，乙公司某公司的上诉请求不能成立，应予驳回。一审判决认定事实清楚，适用法律正确，应予维持。根据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下： 驳回上诉，维持原判。 二审案件受理费100元，甲公司某药品有限公司负担。 本判决为终审判决。 审 判 长 吴 蓉 审 判 员 黄 睿 审 判 员 孙某 二〇二三年十月二十日 法官助理 李易忱 技术调查官郑红蕾 书记员谢某 书记员丁某 裁判要点 案号 (2022)最高法知行终373号 案由 发明专利申请驳回复审行政纠纷 合议庭 审判长：吴某 审判员：黄某、孙某 法官助理：李易忱 技术调查官：郑红蕾 书记员：谢某、丁某2 裁判日期 2023年10月20日 本申请 “选择性S1P1受体激动剂的给药方案”发明专利申请(201510090161.9) 关键词 发明专利申请；驳回复审；创造性；预料不到的技术效果 当事人 上诉人(一审原告、专利申请人)：甲公司 被上诉人(一审被告)：中华人民共和国国家知识产权局 裁判结果 驳回上诉，维持原判。 一审判决主文：癸公司的诉讼请求。 被诉决定主文：维持国家知识产权局于2019年1月8日对本申请作出的驳回决定。 涉案法条 《中华人民共和国专利法》(2000年修正)第二十二条第三款 法律问题 发明创造性的判断 裁判观点 如果一项发明的技术方案与最接近的现有技术存在区别技术特征，而现有技术整体上给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决发明实际要解决的技术问题的启示，并且该发明并未取得预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。 注：本摘要并非判决书之组成部分，不具有法律效力。 本案法律依据 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第69条 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第89条1款1项 中华人民共和国专利法(2000修正) 第22条3款 中华人民共和国专利法(2020修正) 第22条3款 中华人民共和国专利法(1992修正) 第22条3款