中国医药大学与国家知识产权局专利复审委员会因发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案

行政> 行政行为> 其他行政行为 案 号：(2017)京行终3885号 审理法官： 刘某 孔某 亓蕾 文书类型： 判决书 公开类型： 文书公开 审理法院： 北京市高级人民法院 审结日期：2017.09.27 案件类型： 行政二审 审理程序： 二审 权责关键词： 合法 反证 质证 合法性 维持原判 // 中国医药大学与国家知识产权局专利复审委员会因发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案 北京市高级人民法院 行政判决书 (2017)京行终3885号 上诉人（原审原告）中国医药大学，住所地台湾地区台中市北区某地。 法定代表人李某，校长。 委托代理人郑某。 委托代理人唐某。 被上诉人（原审被告）国家知识产权局专利复审委员会，住所地北京市海淀区某地。 法定代表人葛某，副主任。 委托代理人吕某，国家知识产权局专利复审委员会审查员。 委托代理人朱某，国家知识产权局专利复审委员会审查员。 上诉人中国医药大学因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服北京知识产权法院（2015）京知行初字第3346号行政判决，向本院提起上诉。本院2017年8月14日受理本案后，依法组成合议庭，于2017年9月18日公开开庭进行了审理。上诉人中国医药大学的原委托代理人唐某，被上诉人国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人吕某、朱某到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。 针对中国医药大学就申请号为201110287573.3、名称为“用于抑制发炎的医药组合物”的发明专利申请（简称本申请）所提出的复审请求，专利复审委员会作出第78594号复审决定书（简称被诉决定），维持国家知识产权局于2013年9月3日针对本申请作出的驳回决定。中国医药大学不服，向北京知识产权法院提起行政诉讼。 北京知识产权法院认为： 对比文件3已明确记载他汀类药物属于非甾类抗炎药，已足以使本领域技术人员直接、毫无疑义地获得相应实质性技术信息。非甾体类抗炎药是指一类不具有甾体结构的抗炎药物，其主要作用机制是抑制体内环氧化酶活性而减少局部组织前列腺素的生物合成。虽然HMG-CoA还原酶抑制剂在降血脂方面存在不同于上述非甾体类抗炎药的作用机理，但其在结构上与非甾体类抗炎药的定义并不矛盾，且在抗炎方面同样具有干预体内环氧化酶活性及前列腺素合成的作用机理。同一化合物为实现不同的功效基于的作用机理存在不同为本领域技术人员应具备的基本常识。关于中国医药大学主张其提交的《非甾体类抗炎药联合他汀类药的肿瘤化学预防作用》论文将“非甾体类抗炎药”与“他汀类药”并列使用可以说明他汀类药物属于非甾类抗炎药一节。上述并列使用的方式理论上可以做出两种理解，一为中国医药大学所述上述理解，将二者并列使用说明二者属于不同的物质；另一种理解为，“其他非甾体类抗炎药”与“他汀类”的连用，即上述记载亦不足以使得本领域技术人员将他汀类药物理解为“非甾体类抗炎药”。中国医药大学关于对比文件3公开“他汀类属于非甾类抗炎药”错误的主张缺乏事实及法律依据。 中国医药大学主张本领域技术人员并不存在将对比文件4与对比文件3相结合以得到本申请权利要求所请求保护技术方案的技术启示。本申请权利要求1与对比文件4的区别在于：①权利要求1的组合物中包含玻尿酸，而对比文件4采用的则是玻尿酸的钠盐（即透明质酸钠）；②选择3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂作为非甾体解热镇痛药；③基于联合用药的方案将玻尿酸与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂共同制成关节内注射投药形式的医药组合物，并限定了二者的用量配比。 首先，中国医药大学对于被诉决定中关于区别技术特征①属于所属技术领域技术人员的一般性选择的认定并未提出异议。其次，基于区别技术特征②本申请实际所要解决的技术问题为如何选择具体的药物种类，并将活性成分一同制成医药组合物。对比文件4已经给出了将透明质酸钠与非甾体解热镇痛药联合应用治疗OA的技术方案，且对比文件3中也明确公开了骨关节炎药物治疗可采用他汀类等非甾类抗炎药，同时根据本领域的普通技术知识可知，“非甾类抗炎药”即对比文件4中所述的“非甾体解热镇痛药”，“他汀类”属于“3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”，在此基础上，本领域技术人员显然有动机在非甾体解热镇痛药中选择3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂并与玻尿酸联用用于抗关节炎。虽然基于抗发炎活性物质的作用机理的不同及不同物质在彼此接触时可能会因为药物之间的交互作用或拮抗作用而使得疗效具有不可预期性，但如上所述，对比文件4已经明确记载透明质酸钠与非甾体解热镇痛药联合应用治疗OA的技术方案，且对比文件3中也明确公开了骨关节炎药物治疗可采用他汀类等非甾类抗炎药，在此基础上，本领域技术人员将本申请限定的“玻尿酸”与“3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”联用时的疗效显然已不具备上述不可预期性。而在上述明确记载的基础上，单独施用HMG-CoA还原酶抑制剂的抗发炎效果存在相应的争议，亦不足以排除本领域技术人员将对比文件3与对比文件4相结合的动机。再次，虽然在本申请之前，HMG-CoA还原酶抑制剂主要以“口服”的方式用作降血脂药物，但在对比文件3明确记载骨关节炎药物治疗可采用他汀类等非甾类抗炎药，而本领域技术人员公知“他汀类”属于“3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”，同时，由于关节内注射投药可以迅速产生定位定向的局部作用，并减少全身性药物不良反应的发生，故将药物直接注射到患病部位是本领域治疗关节疾病的常用给药方式，在此基础上，本领域的技术人员显然有动机将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂与玻尿酸共同制成关节内注射投药形式的医药组合物，且制备该制剂也没有技术困难。因此，本申请限定的“注射液”方式施用的方式亦为本领域技术人员所容易想到的。 综上，中国医药大学的相关诉讼主张缺乏事实与法律依据。北京知识产权法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：驳回中国医药大学的诉讼请求。 中国医药大学不服原审判决，向本院提起上诉，请求撤销原审判决和被诉决定，其主要上诉理由为：一、他汀类药物不属于非甾类抗炎药，两者的药物分类、结构及机理不同，对比文件3公开的内容是错误的；二、对比文件4和3没有结合的技术启示，没有公开或教导实现本申请的技术效果。 专利复审委员会服从原审判决。 经审理查明： 被诉决定涉及申请号为201110287573.3、名称为“用于抑制发炎的医药组合物”的发明专利申请（即本申请），申请人为中国医药大学，申请日为2011年9月23日，优先权日为2010年10月29日，公开日为2012年5月23日。 国家知识产权局原审查部门于2013年9月3日发出驳回决定，驳回了本专利的申请。驳回决定所依据的文本为：申请日即2011年9月23日提交的权利要求第1-13项、说明书第1-58段（第1-11页）、说明书附图图1-2以及说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下： “1、一种用于抑制发炎的医药组合物，其特征在于，包含： (a)玻尿酸； (b)一3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂；及 (c)一医药可接受载体。 2、如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，以成分(a)与(b)的总重计，成分(a)的含量为约80重量％至约99.9重量％，且成分(b)的含量为约0.1重量％至约20重量％。 3、如权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，以(a)与(b)的总重计，成分(a)的含量为约85重量％至约99.5重量％，且成分(b)的含量为约0.5％至约15％。 4、如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，成分(a)的平均分子量为约30万至约600万道尔顿(Dalton)。 5、如权利要求4所述的医药组合物，其特征在于，成分(a)的平均分子量为约50万至约300万道尔顿。 6、如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，成分(b)选自下组一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂：阿托伐他汀(Atorvastatin)、西伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、或其组合。 7、如权利要求6所述的医药组合物，其特征在于，成分(b)是洛伐他汀。 8、如权利要求1至7中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述的医药组合物是用于抗关节炎。 9、如权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，所述的医药组合物是用于抗骨关节炎、抗类风湿性关节炎、或抗痛风性关节炎。 10、如权利要求9所述的医药组合物，其特征在于，所述的医药组合物是用于抗类风湿性关节炎。 11、如权利要求1至7中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述的医药组合物是呈供口服、皮下注射、静脉注射、或关节内注射投药的形式。 12、一种用于抑制发炎的套件，其特征在于，包含： 在第一包装内的第一部分，包含有效剂量的玻尿酸；以及 在第二包装内的第二部分，包含有效剂量的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。 13、如权利要求12所述的套件，其特征在于，该第一及第二部分是各自独立呈供注射投药的溶液形式，且该套件还包含一注射针筒。” 对比文件4（“透明质酸钠在关节疾病中的应用”，凌沛学等，《中国修复重建外科杂志》，第16卷第1期，1-4页，公开日为2002年12月31日）公开了：对112例膝OA患者使用国产透明质酸钠注射液治疗5周，明显改善关节疼痛（包括静息痛、运动痛和压痛）、日常活动障碍、关节活动度以及关节积液等指标，无明显的不良反应，治疗效果与安慰剂组相比具有明显差异。临床用药的趋势是透明质酸钠与其它活性物质联合治疗OA，主要是与甾体激素、非甾体解热镇痛药联合应用。关节腔注射透明质酸钠治疗RA（即类风湿性关节炎）的技术方案。补充外源性透明质酸钠能够1）提高滑液中透明质酸钠含量，防止骨基质进一步破坏流失；2）改善病理情况下滑液的生理功能，使其发挥润滑作用；3）对位于滑膜以及滑膜下的痛觉感受器与感觉纤维的兴奋性具有较强的抑制作用；4）透明质酸钠黏附于关节软骨及滑膜组织表面，对细菌、毒素及免疫复合物等的侵入起保护性屏障作用。大量的临床应用结果表明，透明质酸钠对治疗骨性关节炎(osteoarthritis，OA)、类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）等关节疾病效果明显、安全）。 对比文件3（“由病例分析看骨关节炎的诊断和治疗”，王钱等，《中华全科医师杂志》，第5卷第12期，768-769页，公开日为2006年12月31日）公开了：骨关节炎药物治疗可采用非选择性抑制剂（吲哚类、丙酸类、他汀类、芬酸类、昔康类）等非甾类抗炎药。 对比文件2（“他汀类药物除调脂作用外的临床有益作用”，张建英等，《中国药业》，第15卷第2期，80-81页，公开日为2006年12月31日）公开了：抗炎作用，他汀类药物的抗炎作用对保护血管壁和防止急性心血管事件的发生有着重要的作用；在坚持使用原有的抗风湿病药物基础上同时使用阿伐他汀可减小类风湿性关节炎患者的疾病活性。 中国医药大学对上述驳回决定不服，于2013年12月13日向专利复审委员会提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（2页，共10项）。中国医药大学陈述了各权利要求具备创造性的理由，并提交了如下附件： 附件1：带修改标记的权利要求书修改草稿，中文，1份共2页； 附件2：与玻尿酸所引起的暂时性发炎反应相关文献清单，英文，1份共4页； 附件3：补充说明，涉及玻尿酸关节注射液的细胞试验，中文，1份共3页； 附件4：StatinsacceleratetheonsetofcollagentypeII-inducedarthritisinmice,Vandebrieletal.,《ArthritisResearch&Therapy》，2012,14：R90，第1-10页，英文，复印件，1份共10页； 附件5：Useofstatinsisassociatedwithanincreasedriskofrheumatoidarthritis,HJIdeJongetal.,《AnnRheumDis》,2012,71:648-654，英文，复印件，1份共8页。 中国医药大学具体指出：1、对比文件1-4均没有公开或提示可以将玻尿酸和HMG-CoA还原酶抑制剂联合制备用于关节内注射投药形式的医药组合物，发明的技术方案是非显而易见的；2、发明产生了预料不到的技术效果：附件2中列举的相关的文献资料表明玻尿酸进入人体之后，有时会在数日内引起暂时性发炎反应，甚至造成慢性发炎，附件3提供了考察玻尿酸、洛伐他汀及二者的组合物抗炎活性的细胞实验，证明本发明合并使用HMG-CoA还原酶抑制剂与HA的关节注射液，更具有抗发炎效果，且可减缓玻尿酸进入人体后所引起的暂时性发炎反应；附件4-5公开了单独施用HMG-CoA还原酶抑制剂可能会增加生物体关节炎发病机会，甚至有引发类风湿性关节炎的风险，可见HMG-CoA还原酶抑制剂与HA联用的效果无法预期；同时，本发明医药组合物还可以避免因口服HMG-CoA还原酶抑制剂所引起的不希望的全身性药物反应。 复审请求时新修改的权利要求书如下： “1、一种用于抗关节炎的医药组合物，其特征在于，包含：(a)玻尿酸；(b)一3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂；及(c)一医药可接受载体；且所述的医药组合物是呈供关节内注射投药的形式。 2、如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，以成分(a)与(b)的总重计，成分(a)的含量为约80重量％至约99.9重量％，且成分(b)的含量为约0.1重量％至约20重量％。 3、如权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，以(a)与(b)的总重计，成分(a)的含量为约85重量％至约99.5重量％，且成分(b)的含量为约0.5％至约15％。 4、如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，成分(a)的平均分子量为约30万至约600万道尔顿(Dalton)。 5、如权利要求4所述的医药组合物，其特征在于，成分(a)的平均分子量为约50万至约300万道尔顿。 6、如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，成分(b)选自下组一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂：阿托伐他汀(Atorvastatin)、西伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、或其组合。 7、如权利要求6所述的医药组合物，其特征在于，成分(b)是洛伐他汀。 8、如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述的医药组合物是用于抗骨关节炎、抗类风湿性关节炎、或抗痛风性关节炎。 9、如权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，所述的医药组合物是用于抗类风湿性关节炎。 10、一种用于抗关节炎的套件，其特征在于，包含：在第一包装内的第一部分，包含有效剂量的玻尿酸；以及在第二包装内的第二部分，包含有效剂量的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂；且该第一及第二部分是各自独立呈供关节内注射投药的溶液形式，且该套件还包含一注射针筒。” 经形式审查合格，专利复审委员会于2014年1月6日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。 原审查部门在前置审查意见书中认为，首先，权利要求1虽然增加了“关节内注射投药”的技术特征，但是一方面，对比文件1已经公开了注射和关节内给药的形式，对比文件3也公开了关节内注射透明质酸盐治疗骨关节炎的技术内容，另一方面，注射投药也是本领域治疗关节疾病的常规形式；其次，对比文件2-4均从抗关节炎的角度阐述了玻尿酸和HMG-CoA还原酶抑制剂的效果，因此，将二者联合用于抗关节炎是显而易见的；最后，由于HMG-CoA还原酶抑制剂的抗炎效果属于现有技术，因此，其可能缓解玻尿酸进入人体后引起的暂时性发炎，并且可以维持甚至增加玻尿酸的抗炎活性是能够预期的，故坚持原驳回决定。 随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理，并于2014年8月8日向中国医药大学发出复审通知书，指出： 1、权利要求1要求保护一种用于抗关节炎的医药组合物，对比文件4公开了一种用于抗骨关节炎（即OA）的透明质酸钠注射液，同时还公开了“临床用药的趋势是透明质酸钠与其它活性物质联合治疗OA，主要是与甾体激素、非甾体解热镇痛药联合应用”，OA为关节炎的下位概念，所属技术领域的技术人员也可直接地、毫无疑义地确定该注射液包含透明质酸钠和医药可接受载体，且其呈供关节内注射投药的形式。权利要求1所要求保护的技术方案与对比文件4公开的技术方案相比，区别技术特征在于：①权利要求1的组合物中包含玻尿酸而非玻尿酸的钠盐（即透明质酸钠）；②选择3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂作为非甾体解热镇痛药；③基于联合用药的方案将玻尿酸与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂共同制成关节内注射投药形式的医药组合物。对于区别技术特征①，透明质酸钠是玻尿酸最常见的商品形式，以玻尿酸代替透明质酸钠制备药物只是所属技术领域的技术人员的一般性选择，其效果实质上相同。对于区别技术特征②，对比文件3公开了以下技术内容：骨关节炎药物治疗可采用非选择性抑制剂（吲哚类、丙酸类、他汀类、芬酸类、昔康类）等非甾类抗炎药。在其教导下，由治疗骨关节炎可用的非甾体解热镇痛药中选择3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂只是所属技术领域的技术人员的常规选择。对于区别技术特征③，将两种可以联用的药物一起制备成药物组合物和将治疗关节疾病的药物制成能够直接注射到患病部位的注射投药形式都是本领域的常用技术手段。因此，权利要求1不具备《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性。 从属权利要求2-9的附加技术特征分别限定了成分（a）和（b）的重量百分含量、成分（a）的平均分子量、成分（b）的具体药物以及所述医药组合物抗关节炎的具体类型。然而，组合物中玻尿酸与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的用量配比、玻尿酸的平均分子量由所属技术领域的技术人员通过常规实验手段即可优选得出；选用洛伐他汀等本领域常用的具体“他汀类”药物作为活性成分，是所属技术领域的技术人员容易想到的；对比文件4已经公开了将透明质酸钠和非甾体解热镇痛药联合应用可治疗骨关节炎，还公开了关节腔注射透明质酸钠治疗RA（即类风湿性关节炎）的技术方案，且在其公开的透明质酸钠对关节疾病的治疗机制的教导下，包含玻尿酸的组合物可用于治疗痛风性关节炎也是显而易见的。因此，从属权利要求2-9均不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。 2、权利要求10要求保护一种用于抗关节炎的套件，对比文件4公开了一种用于抗骨关节炎（即OA）的透明质酸钠注射液，同时还公开了“临床用药的趋势是透明质酸钠与其它活性物质联合治疗OA，主要是与甾体激素、非甾体解热镇痛药联合应用”，OA为关节炎的下位概念，所属技术领域的技术人员也可直接地、毫无疑义地确定该注射液包含透明质酸钠和医药可接受载体，且其呈供关节内注射投药的形式。权利要求10所要求保护的技术方案与对比文件4公开的技术方案相比，区别技术特征在于：①权利要求10的药物成分包含玻尿酸而非玻尿酸的钠盐（即透明质酸钠）；②选择3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂作为与玻尿酸联用的非甾体解热镇痛药，并限定其呈供关节内注射投药的溶液形式；以及③将两种药物分别置于两个包装内，并提供一注射针筒形成套件装置。对于区别技术特征①、②，参见前文对权利要求1的评述部分，同时，将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂制成与玻尿酸相同的供关节内注射投药的溶液形式以达到快速、便捷、减少全身性不良反应的目的，也是所属技术领域的技术人员能够想到的。对于区别技术特征③，将不同组分药物独立给药是本领域联合用药的常规形式之一，为注射给药的组合物配备注射针筒也是本领域的常用手段，因此，本领域技术人员有动机将两种药物分别包装并提供注射药物时所需要使用的注射针筒以组成套件。因此，权利要求10不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。 3、针对中国医药大学在提出复审请求时的意见陈述，专利复审委员会在复审通知书中指出：（1）对比文件4已经公开了将透明质酸钠和非甾体解热镇痛药联合应用可治疗骨关节炎，对比文件3也明确记载了治疗骨关节炎可采用他汀类非甾类抗炎药，因此，由对比文件3公开的治疗骨关节炎可用的非体解热镇痛药中选择3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂与玻尿酸一起制成药物组合物，是本领域技术人员能够想到的；而对于抗炎性药物而言，显然可以注射给药，且将药物直接注射到患病部位也是本领域的常用手段，因此，将HMG-CoA还原酶抑制剂制成与玻尿酸相同的供关节注射投药形式，也只是所属技术领域的技术人员的常规选择。（2）本申请说明书实施例1以及中国医药大学在提出复审请求时提交了用于补充实验数据的附件3所提供的细胞实验均未记载玻尿酸组和HMG-CoA还原酶抑制剂组采用的药物剂量，因此，所属技术领域的技术人员无法依据该实验数据判断玻尿酸、HMG-CoA还原酶抑制剂与二者的组合物之间药效的强弱关系。同时，由于本申请说明书中对于玻尿酸与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合物能够减轻玻尿酸引起的暂时性发炎反应的技术效果仅给出了结论性或断性的描述，没有给出相应的实验数据加以证明，因此，补交的附件3中用于证明上述效果的实验数据不能被接受。虽然附件4-5公开了单独施用HMG-CoA还原酶抑制剂可能会增加生物体关节炎发病机会，但是对比文件3中也明确公开了骨关节炎药物治疗可采用他汀类等非甾类抗炎药，且对比文件4已然给出了将透明质酸钠与非甾体解热镇痛药联合应用治疗OA的技术方案，因此，由治疗骨关节炎可用的非甾体解热镇痛药中选择HMG-CoA还原酶抑制剂与玻尿酸联用后能够治疗骨关节炎的效果也是可以预料的。另外，关节内注射投药可以迅速产生定位定向的局部作用，并减少全身性药物不良反应的发生，该效果是局部给药的注射剂本身所固有的。综上所述，中国医药大学认为权利要求1-10具备创造性的理由不能成立。 中国医药大学于2014年9月23日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书的全文替换页（1页，共9项）以及说明书第47-54段（第10页）的替换页（1页）。修改后的权利要求书如下： “1、一种用于抗关节炎的医药组合物，其特征在于，包含：(a)玻尿酸；(b)一3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂；及(c)一医药可接受载体；且所述的医药组合物是呈供关节内注射投药的形式；其中，以成分(a)与(b)的总重计，成分(a)的含量为约80重量％至约99.9重量％，且成分(b)的含量为约0.1重量％至约20重量％。 2、如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，成分(a)与(b)的重量比为100：2.0227。 3、如权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，以(a)与(b)的总重计，成分(a)的含量为约85重量％至约99.5重量％，且成分(b)的含量为约0.5％至约15％。 4、如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，成分(a)的平均分子量为约30万至约600万道尔顿(Dalton)。 5、如权利要求4所述的医药组合物，其特征在于，成分(a)的平均分子量为约50万至约300万道尔顿。 6、如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，成分(b)选自下组一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂：阿托伐他汀(Atorvastatin)、西伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、或其组合。 7、如权利要求6所述的医药组合物，其特征在于，成分(b)是洛伐他汀。 8、如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述的医药组合物是用于抗骨关节炎、抗类风湿性关节炎、或抗痛风性关节炎。 9、如权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，所述的医药组合物是用于抗类风湿性关节炎。” 中国医药大学将原说明书第10页第5行所记载的“5微摩尔”（即5μmole）修改为“5微摩尔/公升”（即5μM），同时以洛伐他汀的分子量换算玻尿酸与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的重量比，将原权利要求2的附加技术特征“以成分(a)与(b)的总重计，成分(a)的含量为约80重量％至约99.9重量％，且成分(b)的含量为约0.1重量％至约20重量％”改为“成分(a)与(b)的重量比为100：2.0227”。中国医药大学在意见陈述书中指出，原说明书第10页第5行的“5微摩尔”属于明显错误，权利要求书和说明书的修改均符合专利法第三十三条的规定。中国医药大学同时还陈述了权利要求1-9具备专利法第二十二条第三款规定的创造性的理由，并提交了如下附件： 附件1：带修改标记的本申请权利要求书全文及说明书第10页的修改草稿，1份共3页； 附件2：公告号为EP2446884B1的欧洲发明专利申请公告的权利要求书的英文翻译文件，英文，扫描件，1份共3页； 附件3：公告号为JP5513430B2的日本发明专利申请公告权利要求书的英文翻译文件，英文，扫描件，1份共2页； 附件4：公告号为TW1382841的中国（台湾）发明专利申请公告的权利要求书，中文繁体，扫描件，1份共2页； 附件5：带修改标记的公告号为US8691796B2的美国发明专利申请公告的权利要求书的修改草稿，英文，扫描件，1份共2页。 中国医药大学具体指出：（1）为了比较实验结果，科学上会控制实验操作使各组实验的差异仅在于所要比较的因素上，也就是说，各实验组细胞所处理的药物是分别控制在相同用量水平的基础上，说明书实施例1及提出复审请求时提交的附件3中的实验数据可以显示各组别的抗关节炎强弱关系。（2）任意地组合两种抗发炎物质，组合后的治疗效果是无法显而易见地预期或推知的；HMG-CoA还原酶抑制剂的抗发炎效果迄今仍有很大争议，更说明本发明医药组合物效果的不可预期性；HMG-CoA还原酶抑制剂向来以“口服”方式施用，完全没有任何文献提到以“注射液”形式投药，因此，本发明的医药组合物是非显而易见的。（3）包含HMG-CoA还原酶抑制剂和玻尿酸的组合可以加强玻尿酸的抗关节炎作用，还可以减缓玻尿酸进入人体后所引起的暂时性发炎反应，本申请的医药组合物具有显著提高的技术效果。（4）本申请的同族申请在欧盟、日本、美国与台湾等地已被授权（参见附件2-5）。综上所述，本申请权利要求1-9具有创造性，依法应准予专利。 在上述程序的基础上，专利复审委员会于2014年12月16日作出被诉决定，该决定认为： 1、审查文本的认定 被诉决定针对的文本为中国医药大学于2011年9月23日提交的说明书第1-46、55-58段（第1-9、11页）、说明书附图图1-2、说明书摘要，以及中国医药大学于2014年9月23日提交的权利要求1-9项、说明书第47-54段（第10页）。 2、关于专利法第二十二条第三款 权利要求1所要求保护的技术方案与对比文件4公开的技术方案相比，存在如下区别技术特征：①权利要求1的组合物中包含玻尿酸，而对比文件4采用的则是玻尿酸的钠盐（即透明质酸钠）；②选择3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂作为非甾体解热镇痛药；③基于联合用药的方案将玻尿酸与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂共同制成关节内注射投药形式的医药组合物，并限定了二者的用量配比。基于上述区别技术特征，本申请实际所要解决的技术问题是：如何选择具体的药物种类，并将活性成分一同制成医药组合物。 对于区别技术特征①，透明质酸钠是玻尿酸最常见的商品形式，二者的药理作用与临床应用基本一致，以玻尿酸代替透明质酸钠制备药物只是所属技术领域的技术人员的一般性选择，其效果实质上相同。 对于区别技术特征②，根据对比文件3公开的内容和本领域的普通技术知识可知，“非甾类抗炎药”即对比文件4中所述的“非甾体解热镇痛药”，“他汀类”属于权利要求1中所述的“3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”（参见教科书《药理学》，李端主编，人民卫生出版社，2004年4月第5版，211-212页），可见对比文件3公开了“3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”可用于治疗骨关节炎。在对比文件3的教导下，由治疗骨关节炎可用的非甾体解热镇痛药中选择3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂只是所属技术领域的技术人员的常规选择。 对于区别技术特征③，将两种可以联用的药物一起制备成药物组合物和将治疗关节疾病的药物制成能够直接注射到患病部位的注射投药形式都是本领域的常用技术手段，因此，在对比文件4公开了将两种药物联合应用的情况下，本领域技术人员有动机将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂与玻尿酸一起制备成供关节内注射给药的药物组合物；制剂处方的优化是制剂设计的标准程序，为了达到最优的治疗效果，组合物中玻尿酸与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的用量配比由所属技术领域的技术人员通过常规实验手段即可优选得出，其效果是可以预料的。 由此可知，在对比文件4的基础上结合对比文件3以及本领域的公知常识，得出该权利要求的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此，该权利要求所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。 权利要求4-9均不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。 3、关于中国医药大学的意见陈述 （1）本申请说明书实施例1所提供的细胞实验并未记载玻尿酸组和HMG-CoA还原酶抑制剂组采用的药物浓度及体积，中国医药大学在提出复审请求时提交的用于补充实验数据的附件3则仅记载了各组所使用药物的具体浓度，同样缺少相应的体积关系，因此，所属技术领域的技术人员无法根据上述实验数据获知各组使用药物的具体剂量，从而无法判断玻尿酸、HMG-CoA还原酶抑制剂与二者的组合物之间药效的强弱关系；且退一步讲，即使按照中国医药大学所指出的，“各实验组别中，是先将100微克的玻尿酸和/或使最终浓度呈5μM的HMG-CoA还原酶抑制剂溶于1毫升的溶液中，再用以处理细胞”，那么，尽管“100微克的玻尿酸和使最终浓度呈5μM的HMG-CoA还原酶抑制剂溶于1毫升”共同处理细胞的实验结果优于分别采用100微克/毫升的玻尿酸溶液组与5μMHMG-CoA还原酶抑制剂组，其也仅能说明玻尿酸与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合物的抗炎效果优于单独施用玻尿酸或HMG-CoA还原酶抑制剂，这样的效果是可以预料的，并不能证明该组合物的抗炎效果大于玻尿酸和HMG-CoA还原酶抑制剂各自抗炎效果的总和。（2）所属技术领域的技术人员是在对比文件4、3的教导下，将玻尿酸有选择地与他汀类非甾体抗炎药联用，而并非中国医药大学所说的“任意地组合两种抗发炎物质”。胺基甲基叶酸（即甲氨蝶呤）并不属于他汀类药物，甚至也不属于对比文件3所列举的其它4类非甾体抗炎药，单纯混合玻尿酸与胺基甲基叶酸无法增进玻尿酸抗炎功效的实验结果，并没有给出与本发明相反的技术教导，所属技术领域的技术人员也不会因此而放弃尝试玻尿酸与他汀类药物的联用。虽然附件4-5公开了单独施用HMG-CoA还原酶抑制剂可能会增加生物体关节炎发病机会，但是对比文件3中也明确公开了骨关节炎药物治疗可采用他汀类等非甾类抗炎药，且对比文件4已然给出了将透明质酸钠与非甾体解热镇痛药联合应用治疗OA的技术方案，因此，由治疗骨关节炎可用的非甾体解热镇痛药中选择HMG-CoA还原酶抑制剂与玻尿酸联用是所属技术领域的技术人员能够想到的，二者联用后能够治疗骨关节炎的效果也是可以预料的。另外，将药物直接注射到患病部位是本领域治疗关节疾病的常用给药方式，而关节内注射投药可以迅速产生定位定向的局部作用，并减少全身性药物不良反应的发生，该效果也是局部给药的注射剂本身所固有的，因此所属技术领域的技术人员有动机将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂与玻尿酸共同制成关节内注射投药形式的医药组合物，且制备该制剂也没有技术困难。（3）在对比文件4已经公开将透明质酸钠与非甾体解热镇痛药联合应用治疗OA的基础上，玻尿酸与HMG-CoA还原酶抑制剂组合后将加强玻尿酸的抗关节炎作用，这样的效果是显而易见的；而对于玻尿酸与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合物能够减轻玻尿酸引起的暂时性发炎反应的技术效果，本申请说明书中仅给出了结论性或断言性的描述，而且所属技术领域的技术人员在对比文件4、对比文件3以及本领域公知常识的基础上，容易得出将玻尿酸与HMG-CoA还原酶抑制剂一同制成医药组合物的技术方案，所述组合物是否能够减轻玻尿酸引起的暂时性发炎反应也是所属领域技术人员在得出了所述药物组合物的基础上可以通过常规药理实验验证的，因此，即使存在减轻玻尿酸引起的暂时性发炎反应的技术效果也不能认为其是不可预料的。（4）专利复审委员会是依照专利法及《中华人民共和国专利法实施细则》进行审查的，审查结果与本申请的同族专利在其它国家或地区是否授权并无关系。故中国医药大学陈述的理由不够充分。 据此，专利复审委员会决定：维持国家知识产权局于2013年9月3日针对本申请作出的驳回决定。 另查，本申请说明书记载，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制与玻尿酸所制得的医药组合物，可以减轻或免除玻尿酸可能引起的暂时性发炎反应，进而改善玻尿酸抗发炎的效果。对比文件4的3.5部分记载，透明质酸钠常见的不良反应多为注射部位发生轻、中度的疼痛或肿胀，极个别患者出现头痛和发烧等症状；3.4部分联合用药记载，止痛效果及关节活动度的改善情况比单纯应用透明质酸钠疗效快且更显著。 在二审诉讼中，中国医药大学提交了美国的药物分类信息、他汀类药物与非甾体类抗炎药的结构特征、他汀类药物疗效的文章等证据材料及其译文，用以证明他汀类药物不属于非甾类抗炎药。上述他汀类药物的疗效的文章记载的内容均未明确适用在抗炎治疗机理方面。专利复审委员会不认可上述证据的证明目的。同时，专利复审委员会亦补充提交了两篇论文文献，用以证明他汀类药物属于非甾类抗炎药，其中《环氧合酶2在动脉粥样硬化炎症中的意义和他汀类药物的影响》记载：“他汀类药物的抗炎活性对环氧合酶2的影响”、“他汀类药物对核因子kB活性的抑制可导致COX-2表达降低”。中国医药大学在补充代理意见中对该证据的真实性、合法性无异议，但不认可其证明目的。中国医药大学在庭后补充提交了本申请的同族专利，专利复审委员会未对该补充证据发表质证意见。 二审庭审程序中，中国医药大学对其提交的他汀类药物与非甾类抗炎药的药物结构比较的证据发表意见为，他汀类药物基本上由羟基环结构构成，但不能完全概括，非甾类抗炎药没有这样的结构，说明两者从类别上不能包含。此外，中国医药大学明确如果本申请权利要求1不具备创造性，则不再坚持本申请权利要求2-9的创造性。 上述事实，有被诉决定、中国医药大学于2011年9月23日提交的说明书第1-46、55-58段（第1-9、11页）、说明书附图图1-2、说明书摘要，中国医药大学于2014年9月23日提交的权利要求1-9项、说明书第47-54段（第10页）、对比文件1-4、当事人在诉讼中提交的证据材料及其陈述等证据在案佐证。 本院认为： 根据当事人上诉主张，本案二审焦点问题在于本申请是否符合专利法第二十二条第三款规定的创造性。具体为：一、他汀类药物是否属于非甾类抗炎药；二、对比文件4和3是否公开或教导实现本申请的技术效果。 专利法第二十二条第三款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。 判断发明是否具有突出的实质性特点和显著的进步,首先要确定最接近的现有技术，即现有技术中与要求保护的发明最密切相关的一个技术方案；然后分析要求保护的发明与最接近现有技术相比有哪些区别特征，进而根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题；最后从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断现有技术整体上是否存在某种技术启示,即现有技术中是否给出将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决发明实际解决的技术问题的启示,这种启示会使本领域的技术人员在面对相应的技术问题时,有动机改进最接近的现有技术并获得要求保护的发明。当上述区别技术特征为公知常识或为与最接近的现有技术相关的技术手段,或者为另一份对比文件披露的相关技术手段,且该技术手段在该对比文件中所起的作用与该区别技术特征在要求保护的发明或者实用新型中为解决相关技术问题所起的作用相同,通常可以认定存在相应的技术启示。 一、关于他汀类药物是否属于非甾类抗炎药 根据查明的事实，对比文件3已明确记载他汀类药物属于非甾类抗炎药，该技术信息是明确清楚的，除非有相反证据予以推翻。对此，中国医药大学从两者的药物分类、结构及机理三个方面予以否认。本院分别评述如下： （一）关于他汀类药物与非甾类抗炎药的药物分类问题 中国医药大学提交了美国的药物分类信息，但该分类信息没有明确的分类标准，且不属于中国法域内的药物分类规定。由于药物在不同的应用领域存在不同的作用和机理，有不同的分类。本申请针对的是抗关节炎的医药组合物，属于抗炎类药物领域，该领域与上述分类并不对应。故上述分类并不能唯一确定他汀类药物一定不属于非甾类抗炎药，专利复审委员会对该证据亦不予认可。因此，本院对中国医药大学据此所提主张不予支持。 （二）关于他汀类药物与非甾类抗炎药的药物结构问题 中国医药大学提交了他汀类药物与非甾类抗炎药的药物结构比较证据，该证据仅列举了几类他汀类药物的结构特征，列举的他汀类药物的羟基环也不完全相同，且并无文字记载所有的他汀类药物只能由该结构唯一确定。中国医药大学在该证据中列举的非甾类抗炎药亦不能代表所有的非甾类抗炎药的结构特征。因此，仅依上述列举药物的结构比较，不能认定两类药物在抗炎药领域均不属于同一类药物。 （三）关于他汀类药物与非甾类抗炎药的机理问题 非甾体类抗炎药是指一类不具有甾体结构的抗炎药物，其主要作用机制是抑制体内环氧化酶活性而减少局部组织前列腺素的生物合成。虽然HMG-CoA还原酶抑制剂在降血脂方面存在不同于上述非甾体类抗炎药的作用机理，但其在结构上与非甾体类抗炎药的定义并不矛盾，且在抗炎方面同样具有干预体内环氧化酶活性及前列腺素合成的作用机理。同一化合物为实现不同的功效基于的作用机理存在不同为本领域技术人员应具备的基本常识。此外，《非甾体类抗炎药联合他汀类药的肿瘤化学预防作用》论文将“非甾体类抗炎药”与“他汀类药”并列使用一节。上述并列使用的方式理论上可以作出两种理解，一为说明二者属于不同的物质；另一种理解为，“其他非甾体类抗炎药”与“他汀类”的连用。上述记载亦不足以使得本领域技术人员将他汀类药物理解为“非甾体类抗炎药”。再有，中国医药大学对真实性认可的专利复审委员会提交的《环氧合酶2在动脉粥样硬化炎症中的意义和他汀类药物的影响》记载：“他汀类药物对核因子kB活性的抑制可导致COX-2（环氧合酶2）表达降低”，该作用机理与上述非甾体类抗炎药主要作用机制相近。 综上评述，中国医药大学关于对比文件3公开“他汀类属于非甾类抗炎药”错误的主张缺乏事实及法律依据，本院不予支持。 二、对比文件4和3是否公开或教导实现本申请的技术效果 以对比文件4作为本申请创造性判断的最接近现有技术时，经比较两者区别在于：①权利要求1的组合物中包含玻尿酸，而对比文件4采用的则是玻尿酸的钠盐（即透明质酸钠）；②选择3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂作为非甾体解热镇痛药；③基于联合用药的方案将玻尿酸与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂共同制成关节内注射投药形式的医药组合物，并限定了二者的用量配比。中国医药大学对上述区别特征认定不持异议。基于上述区别特征，本申请实际所要解决的技术问题是：如何选择具体的药物种类，并将活性成分一同制成医药组合物。 本案中，首先，中国医药大学对于被诉决定中关于区别特征①属于所属技术领域技术人员的一般性选择的认定并未提出异议，本院经审查予以确认。其次，对比文件4已经给出了将透明质酸钠与非甾体解热镇痛药联合应用治疗OA的技术方案，且对比文件3中也明确公开了骨关节炎药物治疗可采用他汀类等非甾类抗炎药。本领域技术人员知晓“非甾类抗炎药”即对比文件4中所述的“非甾体解热镇痛药”，“他汀类”属于“3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”，在此基础上，本领域技术人员显然有动机在非甾体解热镇痛药中选择3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂并与玻尿酸联用用于抗关节炎。虽然基于抗发炎活性物质的作用机理的不同及不同物质在彼此接触时可能会因为药物之间的交互作用或拮抗作用而使得疗效具有不可预期性，但是，对比文件4已经明确记载透明质酸钠与非甾体解热镇痛药联合应用治疗OA的技术方案，且对比文件3中也明确公开了骨关节炎药物治疗可采用他汀类等非甾类抗炎药，在此基础上，本领域技术人员将本申请限定的“玻尿酸”与“3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”联用时的疗效显然已不具备上述不可预期性。虽然单独施用HMG-CoA还原酶抑制剂的抗发炎效果存在相应的争议，但不足以排除本领域技术人员将对比文件3与对比文件4相结合的动机。再次，在本申请之前，HMG-CoA还原酶抑制剂主要以“口服”的方式用作降血脂药物，但在对比文件3明确记载骨关节炎药物治疗可采用他汀类等非甾类抗炎药，由于关节内注射投药可以迅速产生定位定向的局部作用，并减少全身性药物不良反应的发生，故将药物直接注射到患病部位是本领域治疗关节疾病的常用给药方式。在此基础上，本领域的技术人员显然有动机将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂与玻尿酸共同制成关节内注射投药形式的医药组合物，且制备该制剂也没有技术困难。因此，本申请限定的“注射液”方式施用的方式亦为本领域技术人员所容易想到的。 从技术效果看，对比文件4的3.5部分记载，透明质酸钠常见的不良反应多为注射部位发生轻、中度的疼痛或肿胀，极个别患者出现头痛和发烧等症状；对比文件4的3.4部分联合用药记载，止痛效果及关节活动度的改善情况比单纯应用透明质酸钠疗效快且更显著。相比本申请的医药组合物可以减轻或免除玻尿酸可能引起的暂时性发炎反应，进而改善玻尿酸抗发炎的效果。中国医药大学认可上述透明质酸钠与本申请的玻尿酸药物机理相同。可见，对比文件4与本申请均对单独使用透明质酸钠或玻尿酸的不良反应进行改善，且达到的治疗效果相近。 因此，中国医药大学关于对比文件4和3没有公开或教导实现本申请的技术效果的主张缺乏事实及法律依据，本院不予支持。 综上，原审判决认定事实清楚，适用法律正确，应予维持。中国医药大学的上诉请求及上诉理由不能成立，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下： 驳回上诉，维持原判。 一、二审案件受理费各人民币一百元，均由中国医药大学负担（均已交纳）。 本判决为终审判决。 审判长　　刘某 审判员　　孔某 审判员　　亓　蕾 二〇一七年九月二十七日 书记员　　赵某 书记员　　郑某2 本案法律依据 中华人民共和国专利法(2008修正) 第22条3款 中华人民共和国专利法(2008修正) 第33条 中华人民共和国专利法实施细则(2010修订) 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第69条 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第89条1款1项