某健康护理有限责任公司与中华人民共和国国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案

行政> 行政行为> 行政裁决 案 号：(2022)最高法知行终442号 审理法官： 邓某 张新锋 徐飞 文书类型： 判决书 公开类型： 文书公开 审理法院： 最高人民法院 审结日期：2023.10.17 案件类型： 行政二审 审理程序： 二审 权责关键词： 合法 违法 质证 关联性 合法性 新证据 维持原判 听证 // 某健康护理有限责任公司与中华人民共和国国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案 中华人民共和国最高人民法院 行政判决书 (2022)最高法知行终442号 上诉人(一审原告、专利申请人)：某健康护理有限责任公司。 代表人：阿某某，该公司助理秘书。 委托诉讼代理人：柯某，中国专利代理(香港)甲公司专利代理师。 委托诉讼代理人：高某，中国专利代理(香港)甲公司专利代理师。 被上诉人(一审被告)：中华人民共和国国家知识产权局。 法定代表人：申某某，该局局长。 委托诉讼代理人：姚某某，该局审查员。 委托诉讼代理人：宋某，该局审查员。 乙公司与被上诉人中华人民共和国国家知识产权局(以下简称国家知识产权局)发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，丙公司、名称为“含有瑞戈非尼的包衣的药物组合物”的发明专利申请(以下简称本申请)。国家知识产权局作出第207257号复审请求审查决定(以下简称被诉决定)，维持其驳回本申请的决定；某健康护理有限责任公司不服，向中华人民共和国北京知识产权法院(以下简称一审法院)提起诉讼。一审法院于2022年2月23日作出(2020)京73行初13174号行政判决，丁公司的诉讼请求；某健康护理有限责任公司不服，向本院提起上诉。本院于2022年7月26日立案后，依法组成合议庭对本案进行审理，并于2023年4月17日询问当事人，乙公司的委托诉讼代理人柯某、高某，被上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人姚某某、宋某到庭参加诉讼。本案现已审理终结。 本案基本事实如下：本申请系名称为“含有瑞戈非尼的包衣的药物组合物”的发明专利申请，戊公司，申请号为201380049461.1，申请日为2013年9月5日，公开日为2015年9月9日，优先权日为2012年9月6日。作为本案审查基础的权利要求为2017年1月6日提交的权利要求书第1-15项： “1.一种药物组合物，其包含：瑞戈非尼，瑞戈非尼的水合物、溶剂合物、代谢物或药学上可接受的盐，或其多晶型物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被含有基于聚乙烯醇的聚合物和任选地一种以上其他的药学上可接受的赋形剂的包衣包覆，其中所述瑞戈非尼的代谢物选自由4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺1-氧化物、4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-(羟甲基)吡啶-2-甲酰胺、4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺和4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺1-氧化物组成的组。 2.权利要求1的组合物，其包含瑞戈非尼作为活性成分。 3.权利要求1或2中任一项的组合物，其为片剂。 4.权利要求1至3中任一项的组合物，其为速释片剂。 5.权利要求1至4中任一项的组合物，其中基于聚乙烯醇的聚合物为水解的聚乙烯醇聚合物、部分水解的聚乙烯醇聚合物、酯化的聚乙烯醇聚合物、其与聚乙二醇的共聚物，或其混合物。 6.权利要求5的组合物，其中基于聚乙烯醇的聚合物为部分水解的聚乙烯醇聚合物。 7.权利要求1至6中任一项的组合物，其中基于聚乙烯醇的聚合物的存在量为全部包衣的30至70重量％。 8.权利要求1至7中任一项的组合物，其中所述包衣包含作为增塑剂的聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、丙三醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇、赤藓糖醇、三油酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、硬脂酸、中链甘油三酯或其混合物。 9.权利要求8的组合物，其中增塑剂为聚乙二醇。 10.权利要求8至9中任一项的组合物，其中增塑剂的量为全部包衣的5至30重量％。 11.权利要求1至10中任一项的组合物，其包含固体分散剂，所述固体分散剂包含瑞戈非尼。 12.权利要求11的组合物，其包含无定形态的瑞戈非尼和药学上可接受的基质，其中所述基质包括聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚烷二醇、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇化的甘油酯、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖、甲壳质、聚糊精、糊精、淀粉、蛋白质、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、棉子糖、山梨醇、乳糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、肌醇、海藻糖、益寿糖、菊糖、麦芽糖糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚环糊精或其混合物。 13.权利要求11至12中任一项的组合物，其包含的瑞戈非尼和基质剂的重量比为1∶0.5至1∶20。 14.权利要求11至13中任一项的组合物，其包含瑞戈非尼和聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和/或微晶纤维素。 15.权利要求14的组合物，其包含的瑞戈非尼与交联羧甲基纤维素钠和/或微晶纤维素的总和的重量比为1∶0.5至1∶20。” 2018年7月23日，国家知识产权局经其原审查部门审查，决定驳回本申请。主要理由包括：权利要求1与对比文件3公开内容的区别在于：权利要求1的包衣层是基于聚乙烯醇的聚合物和任选地一种以上其他的药学上可接受的赋形剂，且限定了活性成分的其他形式。基于上述区别技术特征，权利要求1相对于对比文件3实际所要解决的技术问题是如何减少瑞戈非尼的降解以提高稳定性。对比文件4给出了需要对AFP-PMA杂质进行控制的技术启示，其中AFP-PMA杂质的含量不超过0.05重量％(即500ppm)，而对比文件5公开了酰胺类药物属于易于水解的药物类型，且瑞戈非尼的化合物结构中含有多个酰胺键，属于该易水解的药物类型，对比文件6公开了PVA基质配方的薄膜包衣比纤维素聚合物的基质配方的薄膜水汽通透率低3倍，PVA为基质配方的材料是对湿敏感制剂的首选，因此该权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备《中华人民共和国专利法》(以下简称专利法)第二十二条第三款规定的创造性。同理，权利要求2-15也不具备创造性。 国家知识产权局原审查部门引用了如下证据： 对比文件3(WO2006/026500A1，公开日期：2006年3月9日)：公开了一种包衣片剂，其先制备得到4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺与PVP和交联羧甲纤维素钠的固体分散体，再碾压该颗粒，过筛，随后将压实的颗粒与交联羧甲纤维素钠、胶态无水二氧化硅和硬脂酸镁混合压片并进行薄膜包衣以避光保护(参见实施例11和15)。 对比文件4(WO2011/128261A1，公开日期：2011年10月20日)：公开了AFP-PMA是瑞戈非尼的杂质，并给出了需要对AFP-PMA杂质进行控制的技术启示，其中AFP-PMA杂质的含量不超过0.05重量％(即500ppm)(参见说明书第8页第12-24行)。 对比文件5(《药剂学(第二版)》，崔福德主编，中国医药科技出版社，第124-125页，2011年1月31日)：公开了酰胺类药物属于易于水解的药物类型(参见第124页表7-2和第125页第2栏)。 对比文件6(BradleyJ.Prusak等，“新型珠光薄膜包衣系统的防潮和薄膜性质的研究”，中国药科大学学报，2007年第38卷第4期)：公开了PVA基质配方的薄膜包衣比纤维素聚合物的基质配方的薄膜水汽通透率低3倍，PVA为基质配方的材料是对湿敏感制剂的首选(参见第4.2栏和第5栏)。 2018年11月7日，某健康护理有限责任公司向国家知识产权局提出复审请求，提交了权利要求替换页(共2页，共14项权利要求)，主要涉及权利要求1的修改，删除了原权利要求3。某健康护理有限责任公司同时提交了以下附件：附件1：ARapidProcedurefortheHydrolysisofAmidestoAcids，英文，1975，第40卷第8期，复印件，共3页。 复审请求时修改的权利要求1如下： “1.一种药物组合物，其包含：瑞戈非尼或其多晶型物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被含有基于聚乙烯醇的聚合物和任选地一种以上其他的药学上可接受的赋形剂的包衣包覆。” 针对复审请求，国家知识产权局引用的证据是驳回决定中的对比文件3、4、6。 2020年3月25日，国家知识产权局作出被诉决定认为：权利要求1请求保护一种片剂药物组合物。对比文件3公开了一种包衣片剂，权利要求1所要求保护的技术方案与对比文件3公开内容的区别在于：权利要求1的包衣层是基于聚乙烯醇的聚合物和任选地一种以上其他的药学上可接受的赋形剂。本申请说明书中的效果对比实验为实施例1的Opadry™包衣制剂和实施例A的HPMC包衣制剂的对比，某健康护理有限责任公司认为实施例1的AFP-PMA相对于未包衣时从0.0042%增加到0.0050%，仅增加了0.0008%，而实施例A为0.0024%增加到0.0078%，增加了0.0054%。然而，1)该对比实验仅为一例，并未采用药物领域常规的多组实验取平均值来消除误差的常规手段，即该实验可能存在较大的误差；2)特别地，实施例A测定的未包衣片剂是如实施例1制备，而相同制备的未包衣片剂却测定出0.0042%和0.0024%近乎相差一倍的杂质含量；3)两者包衣时采用的排风温度也相差较大，包衣液同时也会带入水分，实施例A的60℃排风温度相对于室温也属于高温，两者包衣液除PVA和HPMC外的组分及其含量也不尽相同，本领域技术人员无法确定何种因素导致了何种结果。因此该对比实验效果并不能证明PVA比常规的包衣材料HPMC具有优势。基于上述区别技术特征，权利要求1相对于对比文件3实际所要解决的技术问题是提高稳定性。 在本领域中，公知常识已知包衣的目的之一即是避光、防潮，以提高药物的稳定性(参见崔福德���编《药剂学第5版》，人民卫生出版社，第143页，公开日期2004年3月)。控制药物制剂中的杂质含量也是制剂领域的普遍需求。对比文件4公开了AFP-PMA是瑞戈非尼的杂质，并给出了需要对AFP-PMA杂质进行控制的技术启示，其中AFP-PMA杂质的含量不超过0.05重量％(即500ppm)(参见说明书第8页第12-24行)。本申请说明书中采用Opadry™II85G35294包衣来与HPMC包衣作为对比例来证明PVA比HPMC具备优势。然而，Opadry™II系列是本领域熟知的商售预混包衣液，其并不仅仅含有PVA，其包含聚乙烯醇(部分水解)[全部混合物的44重量％]、聚乙二醇(PEG3350)[全部混合物的12.4重量％]、卵磷脂(大豆)、氧化铁、二氧化钛和滑石。作为对比例的HMPC的包衣混悬液包含HMPC15cp720g，PEG335024.0g，二氧化钛23.3g，氧化铁红0.72g，水1480g。实施例1与比较实施例A的包衣液除PVA和HPMC的含量不同之外，其他辅料也不尽相同。本领域技术人员是无己公司所述的效果。作为一款本领域熟知的包衣液，本领域技术人员有动机采用其包衣瑞戈非尼。此外，对比文件6公开了PVA基质配方的薄膜包衣比纤维素聚合物的基质配方的薄膜水汽通透率低3倍，PVA为基质配方的材料是对湿敏感制剂的首选(参见第4.2栏和第5栏)。综上，由此可知，在对比文件3的基础上结合对比文件4、6以及本领域的公知常识以得出该权利要求所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。 权利要求2-3是从属权利要求，分别进一步限定组合物包含瑞戈非尼为活性成分、组合物为速释片剂，基于评述1的理由可知，该附加技术特征已被对比文件3公开了，因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，该从属权利要求2-3也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。 权利要求4-9是从属权利要求，分别进一步限定聚乙烯醇聚合物的种类及其用量、增塑剂种类及其用量，然而权利要求列举的均是本领域常用的聚乙烯醇聚合物和增塑剂种类，至于其用量则是本领域技术人员根据实际制备时的需要，通过常规实验筛选即可获得的，因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，该从属权利要求4-9也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。 权利要求10-14是从属权利要求，分别进一步限定组合物含有固体分散剂、固体分散剂含有瑞戈非尼、包含无定形态的瑞戈非尼和基质的种类、瑞戈非尼和基质的比例、包含瑞戈非尼和聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和/或微晶纤维素及其比例，对比文件3公开的片剂中也含有固体分散剂、固体分散剂含有瑞戈非尼、包含无定形态的瑞戈非尼和基质聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠(参见实施例11和15)，以及其他基质微晶纤维素(参见权利要求14)，至于权利要求列举的其他基质也均是本领域常用的，药物和基质辅料的比例，则是本领域技术人员根据实际制备时的需要，通过常规实验筛选即可获得的，因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，该从属权利要求10-14也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。 国家知识产权局据此决定：维持其于2018年7月23日对本申请作出的驳回决定。 某健康护理有限责任公司不服，向一审法院提起诉讼，请求：撤销被诉决定并判令国家知识产权局重新作出决定。事实和理由为：(一)被诉决定程序违法，违背了听证原则，被诉决定依据的证据和理由与驳回决定不同。驳回决定采取的证据组合方式为对比文件3、4、5、6，而被诉决定采取的证据组合方式为对比文件3、4、6，缺少了对比文件5。在理由方面，驳回决定没有质疑本申请说明书的实验数据不能证明PVA比常规包衣材料HPMC具有优势，而认为权利要求1实际解决的技术问题为如何减少瑞戈非尼的降解以提高稳定性。(二)被诉决定认定的技术问题错误，没有考虑包衣过程中瑞戈非尼的稳定性。根据本申请实施例的对比数据(实施例1和实施例A)，含有聚乙烯醇的瑞戈非尼包衣片剂相对于含有HPMC的包衣片剂，在包衣过程中产生了较低量的杂质AFP-PMA，本申请解决的技术问题应为提高包衣过程中瑞戈非尼的稳定性。(三)被诉决定质疑本申请说明书的实验数据不能证明PVA比常规的包衣材料HPMC具有优势不能成立，事实上本领域技术人员可以确定，选择PVA作为包衣剂能够带来技术效果的改善。根据重新确定的技术问题，现有技术没有提供启示利用PVA来提高包衣过程中瑞戈非尼的稳定性。对比文件4完全不涉及瑞戈非尼降解为AFP-PMA，其所述的AFP-PMA的含量限制是指制备瑞戈非尼的方法中起始物的残留含量限制，而并非瑞戈非尼降解产物的含量限制。对比文件6涉及的是制剂储存过程中的稳定性，而非包衣过程中的稳定性，本领域技术人员无法从对比文件4、6中获得启示来提高包衣过程中瑞戈非尼的稳定性。且对比文件3公开的包衣目的是避光保护，而对比文件6公开的包衣目的是防潮保护，目的不同，本领域技术人员不存在合理的动机来将它们结合。因此，对比文件3的基础上结合对比文件4、6以及本领域的公知常识无法得出权利要求1所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是非显而易见的。国家知识产权局错误地认定本申请所解决的技术问题，并且错误地没有认可本申请的预料不到的技术效果，进而作出了错误的创造性判断。 国家知识产权局一审辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，请求法院丁公司的诉讼请求。 一审法院经审理认定了上述事实。 一审法院认为： (一)国家知识产权局是否存在违反听证原则的问题 某健康护理有限责任公司主张被诉决定依据的证据和理由与驳回决定不同，国家知识产权局程序违法，违背了听证原则。驳回决定采取的证据组合方式为对比文件3、4、5、6，而被诉决定采取的证据组合方式为对比文件3、4、6，缺少了对比文件5。在理由方面，驳回决定没有质疑本申请说明书的实验数据不能证明PVA比常规包衣材料HPMC具有优势。 对此，一审法院认为，复审程序系专利申请人对驳回决定不服而启动的行政救济程序，系专利审批程序的延续。在复审程序中，国家知识产权局一般应仅针对驳回决定所依据的理由和证据进行审查，但是，为了提高授权专利的质量，避免不合理地延长审查程序，国家知识产权局可以依职权对驳回决定已经提及的缺陷或者驳回决定未提及的明显实质性缺陷或者与驳回决定所提及缺陷性质相同的缺陷进行审查，且应当履行听证原则，确保申请人陈某见的权利和机会。本案中，虽然被诉决定使用证据的方式与驳回决定不同，缺少了对比文件5，但被诉决定同样以本申请不具备创造性的理由维持了驳回决定，且被诉决定所依据的证据均为原审查部门作出驳回决定前已告知过的证据。被诉决定为使针对创造性问题的评述更为合理，选择对比文件3、4、6进行评述，并认为本申请说明书的实验数据不能证明PVA比常规包衣材料HPMC具有优势，未超出本领域的技术人员对已有证据技术内容的了解与预期。即，被诉决定系针对与驳回决定所提及的缺陷性质相同的缺陷进行的审查，庚公司在实质审查过程中应当消除的缺陷。因此，某健康护理有限责任公司有关国家知识产权局程序违法的主张，缺乏事实及法律依据，一审法院不予支持。 (二)本申请权利要求1的创造性问题 专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。”如果权利要求保护的技术方案与最接近的现有技术存在区别技术特征，但该区别技术特征被其它现有技术所公开或为本领域公知常识，将所述现有技术及公知常识结合起来获得该权利要求的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，或者其他现有技术给出了将该区别技术特征应用于最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案是显而易见的，不具备创造性。 本案中，在将对比文件3作为最接近的现有技术的前提下，被诉决定认定，本申请独立权利要求1与对比文件3存在如下区别技术特征：权利要求1的包衣层是基于聚乙烯醇的聚合物和任选地一种以上其他的药学上可接受的赋形剂。本申请说明书中的效果对比实验为实施例1的Opadry™包衣制剂和实施例A的HPMC包衣制剂的对比，某健康护理有限责任公司认为实施例1的AFP-PMA相对于未包衣时从0.0042%增加到0.0050%，仅增加了0.0008%，而实施例A为0.0024%增加到0.0078%，增加了0.0054%。基于该区别技术特征，权利要求1相对于对比文件3实际所要解决的技术问题是提高稳定性。 1.权利要求1实际解决技术问题的认定是否正确 某健康护理有限责任公司认为被诉决定关于本申请权利要求1相对于对比文件3所要解决的技术问题认定错误，本申请说明书中的对比实验可以证明PVA相比于HPMC有利于包衣过程中活性成分瑞戈非尼的稳定性，由此应确定本申请解决的技术问题是提高包衣过程中瑞戈非尼的稳定性，而被诉决定忽略了包衣过程中瑞戈非尼的稳定性。 对此，一审法院认为，关于权利要求1所要解决的技术问题的确认，需要根据上述区别技术特征给本发明技术方案带来的技术效果来确定其实际解决的技术问题，即本发明针对最接近现有技术实际解决的技术问题。根据本申请说明书第18-19页记载的实施例1的包衣层采用了Opadry™II85G35294粉，该Opadry™II85G35294粉包含聚乙烯醇(部分水解)[全部混合物的44重量％](即权利要求1中的聚乙烯醇的聚合物)、聚乙二醇(PEG3350)[全部混合物的12.4重量％]、卵磷脂(大豆)、氧化铁、二氧化钛和滑石，其包衣过程中采用的排风温度为35℃；而用于对比的实施例A的包衣层采用了基于羟丙基甲基纤维素(HMPC)的包衣混悬液，其具体组成为HMPC15cp720g，PEG335024.0g，二氧化钛23.3g，氧化铁红0.72g，水1480g，其包衣过程中采用的排风温度为60℃。本申请说明书实施例中进一步测定了实施例1的未包衣片剂中降解产物AFP-PMA的量为0.0042重量%，经过包衣步骤之后的包衣片剂中降解产物AFP-PMA的量为0.0050重量%，即包衣前后AFP-PMA的量仅增加0.0008%；而对比实施例A的未包衣片剂中降解产物AFP-PMA的量为0.0024重量%，经过包衣步骤之后的包衣片剂中降解产物AFP-PMA的量为0.0078重量%，即包衣前后AFP-PMA的量增加0.0054%。从本申请说明书第18-19页记载的实施例可以看出，其设置的对比实验无论是实施例1还是实施例A均仅为一例，即并未采用药物领域常规的对同一实施例设置多组实验而后取平均值来消除可能存在的实验误差。 根据本申请说明书第19页第[0142]段记载“将与如实施例1(a-b)所述制备的未包衣片剂相同的片剂芯用基于羟丙基甲基纤维素(HMPC)的包衣混悬液(HMPC15cp720g，PEG335024.0g，二氧化钛23.3g，氧化铁红0.72g，水1480g)包衣”可知，在包衣步骤c)之前实质上实施例1和实施例A采用了相同的经过步骤a)和b)制备的未包衣片剂芯，但在采用了完全相同的未包衣片剂芯的情况下，实施例1测出其未包衣片剂芯中AFP-PMA的量为0.0042重量%，而实施例A测出其未包衣片剂芯中AFP-PMA的量为0.0024重量%，二者相差了0.0018%。辛公司认为这一差异是因为二者采用了不同的起始原料即不同的批次，但由于二者采用了相同的经过步骤a)和b)制备的未包衣片剂芯，在本申请中无法看出其起始原料或批次存在不同。即使存在批次上的不同，也恰恰表明正是由于本申请仅采用了一例而非一组实验而后取平均值的实验对比设置方式使得其实验即使在采用完全相同的未包衣片剂芯进行测定的情况下也存在0.0018%的误差。 实施例1与实施例A作为比较试验组，但二者至少存在以下不同：1)采用的包衣液中除PVA与HMPC不同外，实施例1的包衣液中还含有卵磷脂和滑石，实施例A不含有这两种组分，且各组分含量也不同，由此导致包衣材料的浓度也不同；2)包衣过程中采用的排风温度不同，实施例1为35℃，实施例A为60℃。作为比较试验却存在以上多种因素的差异，虽然本申请测得实施例1经过包衣步骤之后的包衣片剂中降解产物AFP-PMA的量为0.0050重量%，而对比实施例A经过包衣步骤之后的包衣片剂中降解产物AFP-PMA的量为0.0078重量%，二者存在0.0028重量%的差异。如上所述，由于本申请仅采用了一例而非一组实验而后取平均值的实验对比设置方式，使得其对比实验即使在采用完全相同的未包衣片剂芯进行测定的情况下也存在0.0018重量%的误差，在误差已达到0.0018重量%的情况下，尽管包衣后二者存在0.0028重量%的差异，考虑到包衣过程中尚存在以上多种因素的差异，而化学领域尤其是药学领域是实验科学，在没有任何相关实验证据的情况下，本领域技术人员无从判断该包衣后二者存在0.0028重量%的差异是由以上何种因素差异导致的或仅仅是实验误差。亦即，本申请说明书第18-19页中记载的效果实验证据无法证实包衣过程中产生更少的杂质APF-PMA是因为采用PVA而不是HPMC进行包衣取得的，换言之，该效果实验证据无法表明PVA相比于HPMC有利于包衣过程中活性成分瑞戈非尼的稳定性。正是基于此，根据该区别技术特征即PVA在本申请中所达到的技术效果也无法确定出本申请实际解决的技术问题是提高包衣过程中瑞戈非尼的稳定性。对于后续补交的实验证据，首先其中HPMC使用了72.0g(本申请说明书第19页记载的为720g)，水使用了480g(本申请说明书第19页记载的为1480g)，而其他成分含量均与本申请说明书相同，在包衣材料和水即溶剂含量均与本申请完全不同的情况下，这样的实验数据无法认为是对本申请实验证据的补充证明，并且其所能证明的结论如上所述也并非本申请已记载的实验证据能够证明的结论。且根据对比文件6公开的“PVA基质配方的薄膜包衣比纤维素聚合物的基质配方的薄膜水汽通透率低3倍”(参见第4.2栏)可知，PVA作为薄膜包衣比纤维素聚合物比如HPMC具有更低的水汽通透率进而具有更好的防潮性。本领域技术人员公知包衣的目的之一即是避光、防潮，以提高药物的稳定性。由此可见，由于作为薄膜包衣PVA具有优于HPMC的防潮性从而可以进一步提高药物的稳定性是本领域技术人员可以预期的技术效果，被诉决定基于该效果确定本申请实际解决的技术问题是提高稳定性并无不妥。被诉决定对此认定正确，一审法院予以确认。 2.权利要求1是否具备非显而易见性 某健康护理有限责任公司认为，“提高包衣过程中瑞戈非尼的稳定性”这一技术问题本身是非显而易见的。且对比文件4不涉及瑞戈非尼降解为AFP-PMA，其所述的AFP-PMA的含量限制是指制备瑞戈非尼的方法中起始物的残留含量限制，而并非瑞戈非尼降解产物的含量限制；对比文件6涉及的是制剂储存过程中的稳定性，而非包衣过程中的稳定性，对比文件6公开的包衣目的是防潮保护；对比文件3公开的包衣目的是避光保护，目的不同，本领域技术人员不存在合理的动机将它们结合。因此，现有技术没有给出利用PVA对瑞戈非尼进行包衣可以提高包衣过程中瑞戈非尼的稳定性的技术启示。 对此，一审法院认为，如上所述，本申请说明书中记载的效果对比实验证据无法证明PVA能够防止瑞戈非尼降解为AFP-PMA进而提高包衣过程中瑞戈非尼的稳定性，因此本申请实际解决的技术问题并非“提高包衣过程中瑞戈非尼的稳定性”，仅能认定为提高稳定性。同时，无论药物活性成分本身是否稳定，生产具有更高稳定性的制剂是本领域的普遍追求，而本领域技术人员公知通过采用包衣的方式可以避光、防潮进而提高药物的稳定性，这与本申请说明书第2页第[0008]段记载的包衣的目的基本一致。因此，本领域技术人员对于含有瑞戈非尼的包衣制剂也容易想到进一步提高其稳定性的技术问题。 关于结合启示的问题，尽管对比文件4不涉及瑞戈非尼降解为AFP-PMA，但其给出了需要控制瑞戈非尼中杂质(比如AFP-PMA)含量的技术启示。对比文件6并非仅涉及制剂储存过程中的稳定性，实质上其探讨的是PVA基质配方的珠光薄膜包衣系统的防潮性并给出了其具有相比于纤维素类聚合物薄膜包衣更优的防潮性的技术启示。而对比文件3给出了包衣可具有避光保护作用的技术启示。本领域技术人员基于通过采用包衣的方式可以避光、防潮进而提高药物的稳定性的公知常识，在对比文件3和4的基础上为了进一步提高瑞戈非尼制剂的稳定性容易想到结合对比文件6给出的启示将具有更优防潮性的PVA作为包衣层从而得到权利要求1的技术方案，并且基于PVA更优的防潮性，将其作为包衣层能够进一步增强包衣的防潮性能从而提高药物的稳定性是本领域技术人员能够预期的技术效果。因此，在对比文件3的基础上结合对比文件4、6以及本领域的公知常识得到权利要求1所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的。权利要求1所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。某健康护理有限责任公司的相关主张缺乏事实及法律依据，一审法院不予支持。 壬公司认可在权利要求1不具备创造性的基础上，不再坚持主张权利要求2-14具备创造性，且被诉决定认定权利要求2-14不具备创造性的相关评述正确，故一审法院在此不再赘述。 一审法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：“癸公司的诉讼请求。案件受理费人民币100元，子公司负担。” 某健康护理有限责任公司不服一审判决，向本院提起上诉，请求：撤销一审判决和被诉决定并判令国家知识产权局重新作出审查决定。事实和理由为：(一)被诉决定依据的证据与驳回决定和复审通知相比缺少对比文件5，导致证据组合不同；被诉决定依据的理由与驳回决定相比，技术问题和技术启示的理由均不相同，与复审通知相比，技术启示的理由不同，违反了听证原则。(二)本申请权利要求1实际解决的技术问题为：提高含有瑞戈非尼片剂的包衣片剂在(产业上可接受的)包衣过程中降解为AFP-PMA的稳定性，或如说明书所述“提供直接包衣后含有高纯度的瑞戈非尼的包衣的药物组合物”。本申请说明书实施例1采用聚乙烯醇(PVA)作为包衣剂，包衣过程中杂质AFP-PMA的量仅增加0.0008%，而实施例A采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为包衣剂，包衣过程中杂质AFP-PMA的量增加0.0054%(见本申请说明书第19页第10-21行)，这样的对比足以证明采用PVA作为包衣剂有利于瑞戈非尼在包衣过程中的稳定性，因而上述技术问题是本申请权利要求1实际解决的技术问题。根据本申请说明书的公开内容以及现有技术，本领域技术人员能够确定：造成实施例1和实施例A的包衣过程中杂质含量差异的主要因素应该为排风温度的差异，而排风温度的差异实质上是由包衣剂决定的，因此，本申请实施例1和实施例A的包衣过程中杂质含量差异的最终决定因素应该为包衣剂的选择。补充实验数据可以进一步印证这一结论。(三)本申请权利要求1实际解决的技术问题的提出本身是非显而易见的。本领域技术人员在本申请的申请日前不会知道瑞戈非尼有降解为AFP-PMA的问题，因而，本申请发现瑞戈非尼的降解问题本身即是非显而易见的，技术问题本身的非显而易见性足以证明本申请权利要求1的创造性。第一，对比文件4公开的是利用AFP-PMA来制备瑞戈非尼，公开了瑞戈非尼中AFP-PMA的含量限制(见对比文件4中文同族CN102947271A第[0026]-[0027]段、第[0006]段等处)。对比文件4完全不涉及瑞戈非尼降解为AFP-PMA，其所述的AFP-PMA的含量限制是指制备瑞戈非尼的方法中起始物的残留含量限制，而并非瑞戈非尼降解产物的含量限制，对比文件4与本申请权利要求1实际解决的技术问题无关。第二，对比文件6公开的是聚乙烯醇(PVA)为基质配方的材料是对湿敏感制剂的首选，对比文件6涉及的是制剂储存过程中的稳定性，而非包衣过程中的稳定性。对比文件6与本申请权利要求1实际解决的技术问题无关。而且，对比文件6主要研究的是防潮性能。在此情况下，没有证据可以证明，在瑞戈非尼储存过程中，防潮是一个特别需要解决的技术问题，因而对比文件6更加不能提供将PVA用于瑞戈非尼包衣剂以提高瑞戈非尼在包衣过程中稳定性的技术启示。第三，虽然聚乙烯醇为已知的包衣剂，但这绝不意味着存在专利法意义上的技术启示。本案的证据都不涉及提高瑞戈非尼在包衣过程中的稳定性，更没有教导聚乙烯醇可以提高瑞戈非尼在包衣过程中的稳定性，因而没有提供专利法意义上的技术启示。 国家知识产权局辩称：一审判决认定事实清楚，适用法律法规正确，请求驳回上诉、维持原判。 本案二审期间，某健康护理有限责任公司向本院提交了如下新的证据：1.文献“Arationalefordetermining，testing，andcontrollingspecificimpuritiesinpharmaceuticalsthatpossesspotentialforgenotoxicity”及其部分译文；2.文献“Genotoxicityofanilinederivativesinvariousshort-termtests”及其部分译文；3.文献“遗传毒性杂质的警示结构”；4.文献“LC-MS/MS法测定瑞戈非尼中4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺”。该组证据拟证明杂质AFP-PMA具有遗传毒性，制药过程中必须严格控制其含量。 国家知识产权局质证意见为：新证据1-3不具备关联性，证据4不能实现证明目的。 本院认证意见为：该组证据具备合法性、真实性、关联性，其与待证事实之间的证明关系，本院将在说理部分予以阐述。 经审理查明：一审法院认定的事实属实，本院予以确认。 本院认为：本申请的申请日在2008年修正的专利法施行日(2009年10月1日)之后、2020年修正的专利法施行日(2021年6月1日)之前，本案应适用2008年修正的专利法。本案二审争议焦点问题是：(一)被诉决定的作出是否违反听证原则；(二)本申请是否符合专利法第二十二条第三款的规定。 (一)被诉决定的作出是否违反听证原则 某健康护理有限责任公司上诉主张，被诉决定依据的证据与驳回决定和复审通知相比缺少对比文件5，证据组合不同；进而技术问题和技术启示的理由均不相同，违反了听证原则。对此，本院认为，专利复审程序是针对驳回程序的救济，同时也在一定程度上构成对专利申请是否符合授权条件的审查程序的补充和延续。原则上，国家知识产权局复审部门在复审程序中一般仅针对驳回决定所依据的理由和证据进行审查。但是，基于审查效率及听证原则的要求，如果复审部门发现审查文本存在足以用在驳回决定作出前已告知过申请人的其他理由及其证据予以驳回的缺陷，亦可以对与之相关的理由及其证据进行审查。因此，复审程序的审查对象原则上限于驳回决定所依据的理由和证据以及驳回决定作出前已告知过申请人的其他理由及证据。对此，《专利审查指南》第四部分第二章第4.1节已有相关规定。在复审程序中，由于申请人修改专利申请或者引入公知常识等原因，国家知识产权局复审部门可能需要引入新理由或者证据作出复审决定。此时，根据听证原则和正当程序原则，国家知识产权局复审部门应当发出“复审通知书”通知申请人，给予其陈某见和修改的机会，而不能直接变更理由作出维持原驳回决定的复审决定。一般而言，复审决定所针对的权利要求、对比文件、法律理由等相对于驳回决定发生变化的，均属引入新理由或者证据。此时，国家知识产权局复审部门原则上应给予其陈某见的机会。本案中，某健康护理有限责任公司在请求复审时依据专利法实施细则修改了专利申请文件，国家知识产权局在不改变驳回理由且未引入新的证据及其证明的事实的前提下，将对比文件的组合方式由对比文件3加对比文件4、5、6改为对比文件3加对比文件4、6以及本领域的公知常识，删减了对比文件5，并且在复审通知书中将对比文件5的相关内容认定为公知常识，具体内容为：“对比文件5即本领域公知常识书籍《药剂学》已经明确公开了酞胺类药物属于易于水解的药物类型”，和驳回决定的具体理由一致。被诉决定虽然改变了证据的使用方式，但仍然在原有对比文件范围内，未引入新的现有技术方案。在某健康护理有限责任公司进行申请文件修改后，国家知识产权局作出审查决定之前，关于被诉决定的驳回理由、所依据的证据、所认定的事实，国家知识产权局均给予某健康护理有限责任公司陈某见的机会，没有违反听证原则。因此，国家知识产权局作出被诉决定的程序并无不当，某健康护理有限责任公司该项上诉主张没有法律依据，不能成立。 (二)本申请是否符合专利法第二十二条第三款的规定 本申请权利要求1请求保护一种包含瑞戈非尼或其多晶型物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，对比文件3公开了一种包衣制剂，其先制备得到4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺与PVP和交联羧甲纤维素钠的固体分散体，再碾压该颗粒，过筛，随后将压实的颗粒与交联羧甲纤维素钠、胶态无水二氧化硅和硬脂酸镁混合压片并进行薄膜包衣。其中，4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺就是瑞戈非尼，二者属于相同的技术领域。被诉决定认定，权利要求1所要求保护的技术方案与对比文件3公开内容的区别在于：权利要求1的包衣层是基于聚乙烯醇的聚合物和任选地一种以上其他的药学上可接受的赋形剂；基于所述区别特征，权利要求1相对于对比文件3实际所要解决的技术问题是提高稳定性。 某健康护理有限责任公司上诉主张，基于上述区别特征，权利要求1相对于对比文件3实际所要解决的技术问题是：提高含有瑞戈非尼片剂的包衣片剂在(产业上可接受的)包衣过程中降解为AFP-PMA的稳定性，或如说明书所述“提供直接包衣后含有高纯度的瑞戈非尼的包衣的药物组合物”。进而，由于技术问题的提出本身是非显而易见的，并且，由于对比文件4和对比文件6与本申请权利要求1实际解决的技术问题无关，即都不涉及提高瑞戈非尼在包衣过程中的稳定性，所以，没有教导聚乙烯醇可以提高瑞戈非尼在包衣过程中的稳定性，因而没有提供专利法意义上的技术启示。 关于本专利实际要解决的技术问题，本院认为，发明实际解决的技术问题，是指为了获得更好的技术效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务，只要本领域技术人员从说明书所记载的内容能够得知该技术效果即可。可见，发明的任何技术效果都可以作为确定实际解决的技术问题的基础，前提是这样的技术效果是由发明或者实用新型的技术特征带来的或者是由所述技术特征必然产生的技术效果，并且，应当是本领域技术人员根据专利文献记载的内容或者现有技术能够获知的技术效果。而且，通过区别特征达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题，是以通过区别特征的引入而使发明实现的技术效果为事实基础，确定发明通过对最接近现有技术进行改进而成功完成的技术任务，以反映出本发明为所述领域带来的贡献。具体到本案，首先，本申请说明书所述“提供直接包衣后含有高纯度的瑞戈非尼的包衣的药物组合物”，和某健康护理有限责任公司上诉主张的“提高含有瑞戈非尼片剂的包衣片剂在(产业上可接受的)包衣过程中降解为AFP-PMA的稳定性”语句的文义并不相同，不可相互替换。在“本发明的药物组合物表现出降低的活性剂”中，“本发明的药物组合物”是指“一种药物组合物，其包含：瑞戈非尼或其多晶型物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被含有基于聚乙烯醇的聚合物和任选地一种以上其他的药学上可接受的赋形剂的包衣包覆”。因此，“本发明的药物组合物”是指包衣包覆后的剂型，其是否“表现出降低的活性剂”和包衣过程中降解为AFP-PMA的量没有关系。其次，从本申请说明书第18-19页记载的实施例可以看出，其设置的对比实验无论是实施例1还是实施例A均仅为一例，即并未采用药物领域常规的对同一实施例设置多组实验而后取平均值来消除可能存在的实验误差的常规手段，即该实验可能存在较大的误差。在包衣步骤c之前实质上实施例1和实施例A采用了相同的经过步骤a和b制备的未包衣片剂芯，但在采用了完全相同的未包衣片剂芯的情况下，实施例1测出其未包衣片剂芯中AFP-PMA的量为0.0042重量%，而实施例A测出其未包衣片剂芯中AFP-PMA的量为0.0024重量%，二者相差了0.0018重量%。在实施步骤c后，实施例1和实施例A检测到的数值分别为0.0050重量%和0.0078重量%，二者相差0.0028重量%。两个数值的范围相对较为接近。可见，实施例1中的AFP-PMA量的差值0.0008重量%远小于相同步骤下误差数值0.0018重量%，本领域技术人员无法合理解释该差值是否属于误差的一部分。况且，两个实施例包衣时采用的排风温度相差较大，包衣液同时也会带入水分，实施例A的60℃的排风温度相对于室温也属于高温，两者包衣液除PVA和HPMC外的组分及其含量也不相同和近似，本领域技术人员无法确定何种因素导致了何种结果，孤立的对比实验效果不能证明PVA比常规的包衣材料具有优势。而且，本申请仅仅说明了两个实施例采用的排风温度条件，并未说明采取排风温度的理由及其实验对照结果。某健康护理有限责任公司提交的证据《最小膜形成温度的重要性和测量》《聚合物膜形成的机制》文献仅仅记载进行包衣具有最低膜形成温度，并未说明本申请实施例对比的包衣材料需要的最低膜形成温度就是实验采用的排风温度。某健康护理有限责任公司没有提交公知常识证据证明实施例1的特定PVA与实施例A的特定HPMC的最小膜形成温度，以及必须在该温度下进行包衣。丑公司二审提交的新的证据没有证明力。综上，某健康护理有限责任公司前述有关本专利实际要解决的技术问题的主张，缺乏事实基础，本院不予支持。 关于技术启示，本院认为，无论药物活性成分本身是否稳定，生产具有更高稳定性的制剂是本领域的普遍追求，而本领域技术人员公知通过采用包衣的方式可以避光、防潮进而提高药物的稳定性，这与本申请说明书第2页第[0008]段记载的包衣的目的基本一致。因此，本领域技术人员对于含有瑞戈非尼的包衣制剂也容易想到进一步提高其稳定性的技术问题。控制药物制剂中的杂质含量也是制剂领域的普遍需求，对比文件4给出了需要控制瑞戈非尼中杂质(比如AFP-PMA)含量的技术启示，对比文件6探讨了PVA基质配方的珠光薄膜包衣系统的防潮性并给出了其具有相比于纤维素类聚合物薄膜包衣更优的防潮性的技术启示，对比文件3给出了包衣可具有避光保护作用的技术启示。本领域技术人员基于通过采用包衣的方式可以避光、防潮进而提高药物的稳定性的公知常识，在对比文件3和4的基础上为了进一步提高瑞戈非尼制剂的稳定性容易想到结合对比文件6给出的启示将具有更优防潮性的PVA作为包衣层从而得到权利要求1的技术方案，并且基于PVA更优的防潮性，将其作为包衣层能够进一步增强包衣的防潮性能从而提高药物的稳定性是本领域技术人员能够预期的技术效果。综上，某健康护理有限责任公司前述有关证据4、6未提供技术启示的主张，缺乏事实基础，本院不予支持。 由上述分析可见，在对比文件3的基础上结合对比文件4、6以及本领域的公知常识得到权利要求1所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的。权利要求1所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。 壬公司对本申请其他权利要求没有提出具体理由和主张，经审查，被诉决定和一审判决认定并无不当，本院不再赘述。 综上所述，某健康护理有限责任公司的上诉请求不能成立，应予驳回。一审判决认定事实清楚，适用法律正确，应予维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下： 驳回上诉，维持原判。 二审案件受理费人民币100元，由某健康护理有限责任公司负担。 本判决为终审判决。 审 判 长　邓 卓 审 判 员　张新锋 审 判 员　徐 飞 二〇二三年十月十七日 法官助理　骆芳菲 书 记 员　滕禹含 本案法律依据 中华人民共和国专利法实施细则(2010修订) 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第69条 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第89条1款1项 中华人民共和国专利法(2020修正) 第22条3款