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案 号：(2016)京行终123号
审理法官： 刘某 苏志甫 俞某
文书类型： 判决书
公开类型： 文书公开
审理法院： 北京市高级人民法院
审结日期：2018.01.03
案件类型： 行政二审
审理程序： 二审
权责关键词： 反证 证明 维持原判 改判
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国家知识产权局专利复审委员会与乔某·麦克劳林发明专利申请驳回复审二审行政判决书
中华人民共和国北京市高级人民法院
行政判决书
(2016)京行终123号
上诉人（原审原告）乔某·麦克劳林（JOANNE MCLAURIN）。
委托代理人柯某。
委托代理人罗某。
被上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区某地银谷大厦10－12层。
法定代表人葛某，副主任。
委托代理人樊某，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人潘某，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
上诉人乔某·麦克劳林（简称乔某）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京知识产权法院（简称北京知识产权法院）（2015）京知行初字第501号行政判决，向本院提起上诉。本院受理本案后，依法组成合议庭进行审理，于2016年3月23日公开开庭进行了审理。乔某的委托代理人柯某，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人樊某、潘某2庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
北京知识产权法院查明：申请号为200810146321.7、名称为“预防、治疗和诊断蛋白聚集疾病的方法”的发明专利申请（即本申请）的申请人为乔某，申请日为2004年2月27日，最早优先权日为2003年2月27日，公开日为2009年3月18日。本案是申请号为200480011335.8的发明专利申请的分案申请，本分案申请的提交日为2008年8月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2011年11月24日发出驳回决定，以权利要求1，3-5不具有新颖性，不符合2000年8月25日修正的《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第二款的规定以及权利要求2-5不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定为由驳回了本发明专利申请，同时，在其他说明部分指出权利要求6-10也不具有新颖性，不符合专利法第二十二条第二款的规定。
上述驳回决定引用的现有技术为对比文件1（“Inositol stereoisomers stabilize an oligomeric aggregate of Alzheimer amyloid β peptide and inhibit Aβ-induced toxicity”,Joanne Mclaurin等,《THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》，第275卷，第24期，第18495-18502页，2000年6月16日）。对比文件1公开了阿尔茨海默氏病的神经病理学特征是淀粉样蛋白沉积物、神经元纤维缠结和选择性神经元损伤。淀粉样蛋白沉积物的主要成份是淀粉样蛋白-β（Aβ），它是一种39-43个残基的肽。鲨肌醇能诱导Aβ42发生由无规向非纤维化β结构的结构转变，稳定Aβ42的小积聚物，从而抑制Aβ42的沉积。还公开了这种肌醇能够帮助阿尔茨海默氏病患者阻止淀粉样蛋白沉积并降低Aβ引发的毒性。对比文件1在上述研究的基础上，进一步指出，肌醇立体异构体是天然存在的分子，易于穿透血脑屏障，可能代表了通过Aβ的复合和降低Aβ神经毒性作用对阿尔茨海默氏病的可行治疗。上述内容见对比文件1的摘要、第18495页左栏摘要下第1段－第18496页左栏第1段、结果及讨论部分。
乔某不服驳回决定,于2012年3月9日向专利复审委员会提出了复审请求，并提交了证据1和证据2：
证据1：“Inositol Treatment of Alzheimer’s Disease: A Double, Cross-over Placebo Controlled Trial”，Yoram Barak等，Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat.，1996年第20卷，第729-735页。该证据中提到，在人的临床试验中，以6mg/天的剂量给予肌-肌醇对于治疗阿尔茨海默氏病是无效的。
证据2：“Controlled trials of inositol in psychiatry”，Joseph Levine等，Eur. Neuropsychopharm，1997年第7卷，第147-155页。该证据综合性地描述了肌-肌醇在精神病学方面的试验，确认“肌醇在精神分裂症、阿尔茨海默氏病……中是无效的”。
2013年10月8日，乔某提交了意见陈某书和修改的权利要求书全文替换页（共13项权利要求）。
2013年10月16日，乔某提交了补充的意见陈某和证据3：Dale Schenk博士的声明(共3页)及其中文译文(共6页)。在该声明中，Dale Schenk博士认为，本领域技术人员不会有动机去研究任何肌醇立体异构体以及进一步在动物中研究，并且对比文件1没有提出鲨肌醇立体异构体优于其他立体异构体。
修改后的权利要求书如下：
“1.有效量的鲨肌醇在制备用于治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知减退或痴呆的药物中的用途，其中所述有效量是每天1mg-30mg／kg，并且其中所述痴呆是与阿尔茨海默氏病有关的痴呆、tau病、α-突触核蛋白病、家族性英国痴呆、家族性丹麦痴呆或伴有痉挛性共济失调的早老性痴呆。
2.根据权利要求1的用途，其中药物包含可药用载体。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述有效量是每天1mg-10mg／kg。
4.根据权利要求1-3任一项的用途，其中所述药物是用于治疗阿尔茨海默氏病的药物。
5.根据权利要求1-3任一项的用途，其中所述药物是用于治疗轻度认知减退或一种所述痴呆的药物。
6.有效量的鲨肌醇在制备用于与其他治疗联合治疗或预防阿尔茨海默氏病、轻度认知减退或痴呆的药物中的用途，其中所述其他治疗选自β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、ε-分泌酶抑制剂、β-片状聚集／微纤维生成／ADDL生成的其它抑制剂、NMDA拮抗剂、非甾体抗炎化合物、抗氧化剂、激素、营养剂和食品补充剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂、毒草碱激动剂、抗精神病药、抗抑郁药、基于正调节neprilysin的基因治疗和／或药物、基于正调节胰岛素降解酶的基因治疗和／或药物、疫苗、Aβ的免疫治疗和抗体、他汀类药物和其它降胆固醇药物、干细胞和其它基于细胞的治疗剂、磷酸化TAU蛋白的激酶的抑制剂和调节Aβ生成的激酶的抑制剂，其中所述有效量是每天1mg-30mg／kg，并且其中所述痴呆是与阿尔茨海默氏病有关的痴呆、tau病、α-突触核蛋白病、家族性英国痴呆、家族性丹麦痴呆或伴有痉挛性共济失调的早老性痴呆。
7.根据权利要求6的用途，其中所述其他治疗是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
8.根据权利要求7的用途，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是donezepil。
9.根据权利要求6的用途，其中所述其他治疗是NMDA拮抗剂。
10.根据权利要求9的用途，其中所述NMDA拮抗剂是美金刚。
11.根据权利要求6的用途，其中所述有效量是每天1mg-10mg／kg。
12.根据权利要求6的用途，其中所述药物是用于治疗阿尔茨海默氏病的药物。
13.根据权利要求6的用途，其中所述药物是用于治疗轻度认知减退或一种所述痴呆的药物。”
2014年7月21日，专利复审委员会作出第70351号复审请求审查决定（简称被诉决定）。该决定认定：
被诉决定针对的文本是：分案申请日2008年08月25日提交的说明书第1-461段、说明书附图1A-1H、2A-2I、3A-3D、4-9、10A-10B、11A-11D、12A-12B、13A-13B、14A-14B、15、16A-16D、17A-17C、说明书摘要、摘要附图和2013年10月08日提交的权利要求第1-13项。
权利要求1与对比文件1公开内容的区别仅在于“其中所述有效量是每天1mg-30mg／kg”的给药剂量。然而给药剂量产生于医生的治疗行为，体现在用药过程中，是医生对治疗方案的选择，其对制药用途本身不会产生影响，不具有限定作用，因此无法使请求保护的制药用途权利要求与现有技术相区别。因此，对于本领域技术人员而言，权利要求1要求保护的技术方案实质上已经被对比文件1公开，不具有新颖性，不符合专利法第二十二条第二款的规定。对于本申请的其他权利要求，被诉决定经审查认为，权利要求3-4、6-12不具有新颖性，不符合专利法第二十二条第二款的规定，权利要求2-5、13不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
基于以上事实和理由，专利复审委员会维持中华人民共和国国家知识产权局于2011年11月24日针对本申请作出的驳回决定。
原审诉讼过程中，乔某提交了Gene Kinney博士的声明、简历及其译文。在该声明中，Gene Kinney博士认为，对比文件1中的体外研究不能教导如何实施体内研究，没有预测鲨肌醇将是体内研究中用于治疗的优选异构体。对比文件1的公开不意味着鲨肌醇可用于AD的治疗或甚至存在所述用途的合理的成功预期。
原审庭审中，乔某明确，在权利要求1不具有新颖性的基础上，不再坚持其他权利要求具有新颖性或创造性的意见。
北京知识产权法院认为：本申请为分案申请，母案优先权日为2003年2月27日，在2009年10月1日之前，故本案的审理仍应适用2001年实施的专利法。
一、关于“其中所述有效量是每天1mg-30mg/kg”的特征对于权利要求1是否具有限定作用
对于物质的制药用途权利要求，其中的剂量特征对于药物的制备过程是否具有限定作用，首先需要审查该特征是单位剂量还是给药剂量。如果该特征是单位剂量，则由于其影响药物的制备过程，因而在制药用途权利要求的新颖性判断中应当考虑其限定作用。如果该特征是给药剂量，则只有当其必然影响药物的制备过程，导致药物含量的变化时，才能在制药用途权利要求的新颖性判断中考虑其限定作用。具体到本案，本专利申请权利要求1请求保护有效量的鲨肌醇在制备用于治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知减退或痴呆的药物中的用途，并限定了剂量特征和适应症。所述剂量特征为“其中所述有效量是每天1mg-30mg/kg”，并没有明确是单位剂量还是给药剂量。查阅本申请说明书记载的内容，其中也没有记载该剂量特征对制药过程及制药用途是否具有影响的描述。对于本领域技术人员来说，每日有效量特征通常会被理解为对患者起到最佳治疗效果的药物使用量，即为给药剂量，而该给药剂量是根据患者个体的不同需要所采用的能够达到治疗效果的使用量，并非必然为单位剂量，该特征并不必然影响药物的制备过程，也不必然影响权利要求1中制药用途权利的保护范围。
综上，本专利申请权利要求1中的剂量特征“其中所述有效量是每天1mg-30mg/kg”对该权利要求请求保护的制药用途并不必然具有限定作用。
二、关于权利要求1是否具有新颖性
本专利申请权利要求1请求保护有效量的鲨肌醇在制备用于治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知减退或痴呆的药物中的用途，其中所述有效量是每天1mg-30mg／kg，并且其中所述痴呆是与阿尔茨海默氏病有关的痴呆、tau病、α-突触核蛋白病、家族性英国痴呆、家族性丹麦痴呆或伴有痉挛性共济失调的早老性痴呆。对比文件1公开了阿尔茨海默氏病的神经病理学特征是淀粉样蛋白沉积物、神经元纤维缠结和选择性神经元损伤。淀粉样蛋白沉积物的主要成份是淀粉样蛋白-β（Aβ），它是一种39-43个残基的肽。鲨肌醇能诱导Aβ42发生由无规向非纤维化β结构的结构转变，稳定Aβ42的小积聚物，从而抑制Aβ42的沉积。还公开了鲨肌醇能够帮助阿尔茨海默氏病患者阻止神经元淀粉样蛋白沉积并降低Aβ引发的毒性的实验数据。并进一步公开肌醇立体异构体是天然存在的分子，易于穿透血脑屏障，可能代表了通过Aβ的复合和降低Aβ神经毒性作用对阿尔茨海默氏病的可行治疗。据此，对比文件1已经揭示了阿尔茨海默氏病的神经病理学特征，鲨肌醇治疗阿尔茨海默氏病的病理学机理和实验证据，因而揭示了鲨肌醇用于治疗阿尔茨海默氏病的可行性。本领域技术人员知晓，阿尔茨海默氏病是一种进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆为表现特征。因此，对比文件1实质上公开了鲨肌醇用于制备治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知减退或痴呆的药物中的用途。且由于上述第一点理由，“其中所述有效量是每天1mg-30mg／kg”的技术特征不影响对权利要求1制药用途的新颖性评价，故本申请权利要求1相对于对比文件1不具有新颖性，不符合专利法第二十二条第二款的规定。
三、关于乔某的其他诉讼主张
乔某主张对比文件1仅仅公开鲨肌醇的体外实验数据，并未涉及任何体内实验，本领域技术人员不会理解对比文件1公开了鲨肌醇能够用于治疗阿尔茨海默氏病。对此，虽然医药化学领域存在难以预期性和较强的实验依赖性，对于药物产品，其效果和/或用途往往需要通过药效来体现，而药效需要通过诸如细胞实验、动物实验、体外实验、体内实验、临床实验数据等一一予以确证。但是，无论是哪种类型的实验数据，只要其能与所要证明的效果和/或用途之间建立因果关系，构成证明产品与效果和/或用途之间对应关系的有力证据即可。对于本申请而言，由于阿尔茨海默氏病的神经病理学特征是本领域技术人员公知的，因此通过抑制淀粉样蛋白的形成、沉积可以治疗阿尔茨海默氏病是本领域技术人员的共同认知。并且，对比文件1模拟体内条件检查了肌醇立体异构体保护原代人类胎儿神经元培养物免于Aβ诱导的毒性的能力。实验结果显示Aβ42与肌-肌醇、表-肌醇和鲨肌醇以1:20的比例预孵育保护了原代神经元培养物免于死亡，在添加Aβ-肌醇复合物后72小时也检测到毒性的减弱。因此，对于本领域技术人员来说，在对比文件1公开的体外实验方案和效果实验数据的基础上，知晓鲨肌醇能够抑制神经元免受Aβ诱导的毒性，从而能够确认鲨肌醇可作为治疗阿尔茨海默氏病的候选药物，因而在现有技术没有确凿反向教导的情况下，有动机通过体内实验、临床试验对鲨肌醇治疗阿尔茨海默氏病的活性进行进一步验证。可见，本申请并非提出了一项新的发明，而仅仅是通过进一步的体内实验为现有技术公开的技术效果提供了更多的实验证据，为本领域技术人员使用鲨肌醇治疗阿尔茨海默氏病进一步增强了信心。因此，乔某认为对比文件1仅仅公开了体外实验数据，不能证实体内效果，因而并未公开鲨肌醇能够用于治疗阿尔茨海默氏病的主张不能成立。
乔某还主张根据现有技术，尤其是证据1、证据2、Dale Schenk博士和Gene Kinney博士的声明中公开的内容，本领域技术人员将会认为鲨肌醇在体外有效，而在体内可能是无效的。对此，虽然在证据1中指出肌醇的体内和体外实验并不总是相关的，其中以肌-肌醇进行双盲交叉临床实验，实验数据显示使用肌-肌醇对于治疗阿尔茨海默氏病没有获得有益效果。但是，证据1临床实验中使用的药物为肌-肌醇而非鲨肌醇，本领域技术人员公知，一种药物的不同立体异构体常常会表现出不同的治疗活性，肌-肌醇、表-肌醇和鲨肌醇为肌醇的不同立体异构体，本领域技术人员并不会由肌-肌醇在临床实验中没有活性就显然地推论得到鲨肌醇在临床实验中也不会有活性。证据2为综述性文章，其相关的实验内容也是对证据1中实验过程和效果的总结，并没有公开新的实验方案和结论。因而，仅仅根据证据1和证据2中公开的技术内容，本领域技术人员并不会显然得到鲨肌醇的体内实验和体外实验效果不相关的结论，同样也不会导致本领域技术人员在对比文件1的基础上不去进一步验证鲨肌醇的体内实验效果。对于Dale Schenk博士和Gene Kinney博士的声明，由于该证据并不属于本申请日之前的现有技术，同时也没有记载于本申请的原始申请文件中，不能单独作为证明本申请的技术方案不具有新颖性的反证，即使考虑其中的理由，由于其中仅记载了对个人观点的描述，并未提供任何具体的实验证据，因而也不足以令人信服地证明本领域技术人员根据对比文件1、证据1和证据2中公开的技术内容没有动机进行下一步实验，为鲨肌醇用于制备治疗阿尔茨海默氏病的用途提供更多的数据支持。
因此，乔某的上述相关诉讼主张均缺乏事实依据，均不予支持。
综上，本申请权利要求1不具有新颖性，不符合专利法第二十二条第二款的规定。鉴于乔某明确表示，在权利要求1不具有新颖性的基础上，不再坚持其他权利要求具有新颖性或创造性的意见，故对于本申请权利要求2-13的新颖性或创造性，不再予以评述。
据此，北京知识产权法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：驳回乔某的诉讼请求。
乔某不服一审判决，向本院提起上诉,请求撤销一审判决，改判专利复审委员会重新作出审查决定。其主要上诉理由是：一、鲨肌醇用于治疗阿尔茨海默氏病的用途，不是对比文件1对现有技术的贡献，不能破坏本申请权利要求1的新颖性。二、“其中所述有效量是每天1mg-30mg/kg”的特征对于权利要求1具有限定作用。本申请权利要求1具有新颖性，符合专利法第二十二条第二款的规定，在此基础上，权利要求2-13也具有新颖性和创造性，符合专利法第二十二条第二款和第三款的规定。一审判决认定事实不清，适用法律错误，请求二审法院在查清事实的基础上予以改判。
专利复审委员会服从一审判决。
经本院审理查明，一审法院查明的事实属实，且有被诉决定、专利复审委员会审查本案时所依据的文本、对比文件1、证据1-2、Dale Schenk博士和Gene Kinney博士的声明及当事人陈某等证据在案佐证，本院予以确认。
本院认为：本案的争议焦点在于本申请权利要求1是否具有新颖性。
专利法第二十二条第二款规定：新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。一般而言，属于相同技术领域的现有技术公开了与权利要求相同或者实质相同的技术方案，且本领域技术人员能够合理确定该现有技术可以解决专利所要解决的技术问题、取得同样的预期效果的，应当认定该权利要求不符合专利法第二十二条第二款的规定。引用对比文件判断发明的新颖性时，应当以对比文件公开的技术内容为准。该技术内容不仅包括明确记载在对比文件中的内容，而且包括对于所属技术领域的技术人员来说，隐含的且可直接地、毫无疑义地确定的技术内容。
本案中，双方当事人争议的核心问题在于对比文件1是否公开了与本申请权利要求1实质相同的技术方案。
其一，从两者技术方案的内容来看。本专利申请权利要求1请求保护有效量的鲨肌醇在制备用于治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知减退或痴呆的药物中的用途，其中所述有效量是每天1mg-30mg／kg，并且其中所述痴呆是与阿尔茨海默氏病有关的痴呆、tau病、α-突触核蛋白病、家族性英国痴呆、家族性丹麦痴呆或伴有痉挛性共济失调的早老性痴呆。对比文件1公开了阿尔茨海默氏病的神经病理学特征是淀粉样蛋白沉积物、神经元纤维缠结和选择性神经元损伤。淀粉样蛋白沉积物的主要成份是淀粉样蛋白-β（Aβ），它是一种39-43个残基的肽。鲨肌醇能诱导Aβ42发生由无规向非纤维化β结构的结构转变，稳定Aβ42的小积聚物，从而抑制Aβ42的沉积。对比文件1同时还公开了鲨肌醇能够帮助阿尔茨海默氏病患者阻止神经元淀粉样蛋白沉积并降低Aβ引发的毒性的实验数据。此外，对比文件1还进一步公开肌醇立体异构体是天然存在的分子，易于穿透血脑屏障，可能代表了通过Aβ的复合和降低Aβ神经毒性作用对阿尔茨海默氏病的可行治疗。
其二，从两者技术方案的区别来看。两种的区别主要体现为本申请权利要求1限定了“其中所述有效量是每天1mg-30mg/kg”的特征。该特征对于本申请权利要求1是否具有限定作用，双方当事人存在较大分歧。一般而言，权利要求中的每一项技术特征对该项权利要求所确定的专利权的保护范围均具有限定作用。但是，在物质的制药用途权利要求中，对于与用药相关的技术特征，有其特殊性。物质的医药用途如果以“用于治病”、“作为药物的应用”等形式的权利要求申请专利，通常被视为专利法第二十五条第一款第三项“疾病的诊断和治疗方法”而不能被允许；但药品及其制备方法均可依法授予专利，物质的医药用途发明如果以药品权利要求或者以“在制药中的应用”、“在制备治某病的药中的应用”等属于制药方法类型的用途权利要求申请专利的，则不会被视为专利法第二十五条第一款第三项规定的情形。就物质的药物制备方法而言，专利法意义上的制药过程通常是指以特定步骤、工艺、条件、原料等制备特定药物本身的行为，其过程不同于对药物的使用过程。关于物质的制药用途权利要求的剂量特征，一般区分单位剂量和给药剂量，前者是指每一药物单位中所含药物量，该含量取决于配置药物时加入的药量，后者是指每次或者每日的服药量，指药物的使用份量；前者属于药物的制备过程，系制备特定药物必然涉及的环节，后者则属于用药过程，系对药物的使用方法，与药物生产的制备本身不存在必然联系，对制药过程不具有限定作用。本案中，被诉决定和一审判决基于上述区分，认定本申请权利要求1相对于对比文件1所公开技术方案的区别特征“其中所述有效量是每天1mg-30mg／kg”属于给药剂量，因而对制药用途本身不产生影响，不具有限定作用。上述认定并无不当，本院予以确认。
在本申请权利要求1限定的“其中所述有效量是每天1mg-30mg／kg”特征不具有限定作用，无法使权利要求1与对比文件1的技术方案形成实质区别的基础上，根据对比文件1公开的内容，对比文件1已经揭示了鲨肌醇用于治疗阿尔茨海默氏病的可行性。本领域技术人员根据对比文件1，能够合理确定鲨肌醇用于制备治疗阿尔茨海默氏病的用途。因此，对于本领域技术人员而言，权利要求1要求保护的技术方案实质上已经为对比文件1所公开，因而不具有新颖性，不符合专利法第二十二条第二款的规定。
综上，一审判决认定事实清楚，适用法律正确，应予维持。乔某的上诉理由不能成立，本院对其上诉请求不予支持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第（一）项的规定，判决如下：
驳回上诉，维持原判。
一、二审案件受理费各人民币一百元，均由乔某·麦克劳林负担（均已交纳）。
本判决为终审判决。
审判长刘某2判员苏志甫审判员俞某
二〇一八年一月三日
书 记 员 耿巍巍
本案法律依据
中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第69条
中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第89条1款1项
中华人民共和国专利法(1992修正) 第22条2款
中华人民共和国专利法(1992修正) 第22条3款
中华人民共和国专利法(1992修正) 第25条1款3项