泰某生物医药(苏州)甲公司与国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案

行政> 行政行为> 行政裁决 案 号：(2022)最高法知行终95号 审理法官： 罗某 杜丽霞 牟丹 文书类型： 判决书 公开类型： 文书公开 审理法院： 最高人民法院 审结日期：2024.01.09 案件类型： 行政二审 审理程序： 二审 代理律师/律所：关某,某律师事务所; 权责关键词： 合法 举证责任 质证 关联性 证据不足 维持原判 // 泰某生物医药(苏州)甲公司与国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案 中华人民共和国最高人民法院 行政判决书 (2022)最高法知行终95号 上诉人(一审原告、专利申请人)：泰某生物医药(苏州)甲公司。住所地：江苏省苏州市。 法定代表人：于某曦，该公司总经理。 委托诉讼代理人：关某，某律师事务所律师。 委托诉讼代理人：吴某，某律师事务所专利代理师。 被上诉人(一审被告)：国家知识产权局。住所地：北京市海淀区某地。 法定代表人：申某，该局局长。 委托诉讼代理人：刘某，该局审查员。 委托诉讼代理人：史某，该局审查员。 上诉人泰某生物医药(苏州)甲公司(以下简称丙公司)与被上诉人国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，乙公司、名称为“多肽和多肽相关化合物的高穿透力前药组合物”的发明专利申请(以下简称癸公司)。国家知识产权局作出第151249号复审请求审查决定(以下简称被诉决定)，维持其作出的驳回癸公司的决定；丙公司不服，向北京知识产权法院(以下简称一审法院)提起诉讼，请求撤销被诉决定，国家知识产权局重新作出审查决定。一审法院于2020年11月26日作出(2018)京73行初8414号行政判决，丁公司的诉讼请求；丙公司不服，向本院提起上诉。本院于2022年2月7日立案后，依法组成合议庭，并于2023年3月1日询问当事人，戊公司的委托诉讼代理人关某、吴某，被上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人刘某、史某2庭参加询问。本案现已审理终结。 本案基本事实如下：癸公司系名称为“多肽和多肽相关化合物的高穿透力前药组合物”的发明专利申请，己公司和于某曦，庚公司，申请号为201080030910.4，申请日为2010年5月10日，优先权日为2009年5月8日。辛公司于2015年12月30日提交的权利要求第1-16项： 1.一种肠抑素衍生物，其包括选自于以下结构式组成的集合：结构式51，结构式52，结构式54，结构式63，和结构式64， 包括其立体异构物和药用可接受的盐，其中：X5和X6为O；X7和X8为C＝O；R5，R6，R7和R8分别独立选自于有以下基团组成的集合：含有1到12个碳原子的直链或支链的烷基、含有2到12个碳原子的直链或支链的烯基以及含有2到12个碳原子的直链或支链的炔基，和HA选自由以下酸组成的集合：无、HCl，HBr，HI，硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、瞵酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗坏血酸，琥珀酸，马来酸，龙胆根素酸(gentisinicacid)，延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸(glucaronicacid)，糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和双羟萘酸。 2.如权利要求1所示的肠抑素衍生物，其中所述肠抑素选自由缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPDPR)，缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPGPR)，以及丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(APGPR)组成的集合。 3.如权利要求1或2所述的肠抑素衍生物，包括结构式1c所示的结构， 包括其立体异构物和药用时可接受的盐，其中HA如权利要求1所定义。 4.一种药物组合物，含有如权利要求1至3中的任一项所述的肠抑素衍生物以及药用可接受的载体。 5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药用可接受载体为极性的。 6.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药用可接受载体选自由以下组分组成的组：醇、酮、酯、水、以及水相溶液。 7.如权利要求1所述的肠抑素衍生物在制备用于治疗生物对象中与脂肪摄入相关的症状的药物中的用途。 8.如权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗生物对象中与脂肪摄入相关的症状的药物中的用途。 9.如权利要求7或8所述的用途，其中所述与脂肪摄入相关的症状选自肥胖，血糖异常，血脂异常，糖尿病(I型或/和II型)以及糖尿病引起的综合症。 10.如权利要求9所述的用途，其中所述糖尿病引起的综合症包括糖尿病视网膜病，坏死性溃疡，和糖尿病蛋白尿。 11.如权利要求9所述的用途，其中所述血压异常选自高血压和低血压组。 12.如权利要求7或8所述的用途，其中所述药物是适合于选自由口服途径、肠道途径、口腔途径、鼻腔途径、外用途径、直肠途径、阴道途径、气雾剂途径、透粘膜途径、上皮途径、眼部途径、肺部途径、皮下途径、和注射给药途径组成的集合的给药途径的剂型。 13.透皮治疗应用系统，含如权利要求1至3中的任一项所述的肠抑素衍生物，或如权利要求4至6中的任一项所述的药物组合物作为活性成分，而且该系统是喷雾或搽剂进一步包含选自由水、乙醇、异丙醇、丙酮、DMSO、DMF、以及混合物组成的集合的溶剂。 14.如权利要求13所述的透皮治疗应用系统，进一步包括一含有所述活性成分的基质层和一非渗透的保护层。 15.如权利要求14所述的透皮治疗应用系统，该系统是绷带或贴片。 16.如权利要求14所述的透皮治疗应用系统，其含有一活性物质储库，所述活性物质储库含有一可渗透的面向皮肤的底部；通过控制释放速度，该系统可使活性成分或活性成分的代谢物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少活性成分或活性成分代谢物的副作用。 2016年12月19日，国家知识产权局经其原审查部门审查，以癸公司权利要求1-16不具备创造性为由决定驳回癸公司。国家知识产权局原审查部门引用了对比文件1，WO2008/056207A1。壬公司提出的复审请求，国家知识产权局引用了相同的证据。 2018年5月9日，国家知识产权局作出被诉决定认为：权利要求1请求保护的涉及结构式51的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，区别在于：(1)权利要求1中N端氨基未被修饰，C端羧基被修饰为R6基酯，其中R6选自于：含有1到12个碳原子的直链或支链的烷基、含有2到12个碳原子的直链或支链的烯基以及含有2到12个碳原子的直链或支链的炔基，而对比文件1中N端氨基被乙酰基修饰，C端羧基被修饰为二乙氨基乙酯；(2)权利要求1限定了所述肠抑素衍生物包括其立体异构物和药用可接受的盐，以及HA还可选自由以下酸组成的集合：无，HBr，HI，硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、瞵酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗坏血酸，琥珀酸，马来酸，龙胆根素酸，延胡索酸，葡萄糖酸，葡萄糖醛酸，糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和双羟萘酸。根据说明书的记载，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种活性相同或相近、结构相似的肠抑素衍生物。对于区别技术特征(1)，基于对比文件1公开的具体化合物的结构，本领域技术人员可知，其分子中N端氨基被乙酰基修饰，C端羧基被修饰为二乙氨基乙酯以使得C端存在质子化的二级胺。同时，基于对比文件1公开的具体化合物的结构，本领域技术人员容易想到不对肠抑素多肽的N端氨基进行修饰并用烷基以酯键形式修饰C端羧基，以此作为对比文件1公开的具体化合物中N端氨基、C端羧基的修饰方式的替换手段。与此同时，对比文件1给出了利用任一1-12个碳原子的支链或直链烷基、烯基、炔基修饰多肽以酯键形式保护多肽C端羧基的技术启示，本领域技术人员容易想到可以使用含有1到12个碳原子的直链或支链的烷基、含有2到12个碳原子的直链或支链的烯基以及含有2到12个碳原子的直链或支链的炔基以酯键形式保护C端羧基，由此获得替代的肠抑素衍生物前药，其技术效果也是本领域技术人员可以合理预期并通过有限的实验加以确定的。对于区别技术特征(2)，基于对比文件1，本领域技术人员容易想到使含有N端游离氨基的肠抑素衍生物单独存在，或者与HBr、HI、柠檬酸或其他药学上可接受的常用酸共存，并可以对上述常用酸进行常规选择。同时，将药物活性成分转变为其立体异构物和药用可接受的盐以作为替换方式是本领域常规技术手段。因此，在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段获得权利要求1请求保护的涉及结构式51的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。 权利要求1请求保护的涉及结构式52的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，除了具有上述区别技术特征(1)、(2)外，区别还在于：(3)权利要求1中胍基于-NH2位置处被-NO2修饰，而对比文件1中胍基于-NH2、=NH位置处分别被乙酰基修饰。对于区别技术特征(3)，对比文件1给出了利用-NO2于多肽及其相关化合物的胍基中-NH2位置处或者=NH位置处修饰以获得单保护胍基团的技术启示。在该启示下，本领域技术人员容易想到选择于C端胍基的-NH2位置处以-NO2修饰肠抑素衍生物以获得含有单保护胍基团的肠抑素多肽前药。 权利要求1请求保护的涉及结构式54的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，除了具有上述区别技术特征(1)、(2)外，区别还在于：(3)使用甘氨酸残基替代天冬氨酸(氧乙基)残基。对于区别技术特征(3)，本领域技术人员容易想到使用甘氨酸残基替代对比文件1公开的具体化合物中的天冬氨酸(氧乙基)残基以获得替代的肠抑素多肽前药，由此带来的技术效果也是可以合理预期并通过有限的实验加以确定的。 权利要求1请求保护的涉及结构式63的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，除了具有上述区别技术特征(1)、(2)外，区别还在于：(3)使用甘氨酸残基替代天冬氨酸(氧乙基)残基，使用丙氨酸残基替代缬氨酸残基。对于区别技术特征(3)，本领域技术人员容易想到使用丙氨酸残基替代对比文件1公开的具体化合物中的缬氨酸残基，并使用甘氨酸残基替代上述具体化合物中的天冬氨酸(氧乙基)残基以获得替代的肠抑素多肽前药，由此带来的技术效果也是可以合理预期并通过有限的实验加以确定的。 权利要求1请求保护的涉及结构式64的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，除了具有上述区别技术特征(1)、(2)外，区别还在于：(3)使用甘氨酸残基替代天冬氨酸(氧乙基)残基、丙氨酸残基替代缬氨酸残基；(4)权利要求1中胍基于-NH2位置处被-NO2修饰，而对比文件1中胍基于-NH2、=NH位置处分别被乙酰基修饰。对于区别技术特征(1)、(2)的理由同权利要求1中涉及结构式51的评述，区别技术特征(3)的理由同涉及权利要求1中涉及结构式63的评述，区别技术特征(4)的理由同权利要求1中涉及结构式52的评述。 综上，在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段获得权利要求1请求保护的涉及结构式51、结构式52、结构式54、结构式63、结构式64是显而易见的，权利要求1不具备创造性。 权利要求3请求保护的技术方案与对比文件1公开的具体化合物相比，区别在于：(1)权利要求3中N端氨基未被修饰，C端羧基被修饰为异丙基酯，而对比文件1中N端氨基被乙酰基修饰，C端羧基被修饰为二乙氨基乙酯；(2)权利要求3限定了所述肠抑素衍生物包括其立体异构物和药用可接受的盐，以及HA如权利要求1所定义；(3)权利要求3中天冬氨酸的游离羧基被修饰为���丙基酯，而对比文件1中天冬氨酸的游离羧基被修饰为乙基酯；(4)权利要求3中胍基于=NH处被-NO2修饰，而对比文件1中胍基于-NH2、=NH位置处分别被乙酰基修饰。基于上述区别技术特征可以确定，权利要求3相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种活性相同或相近、结构相似的肠抑素衍生物。对上述区别技术特征(1)-(3)，同权利要求1中涉及结构式51的评述，对于区别技术特征(4)，同权利要求1中涉及结构式52的评述。在对比文件1的基础上，结合本领域常规技术手段获得权利要求3请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求3不具备创造性。 独立权利要求4、7、8、13所限定的特征，或已被对比文件1公开，或属于本领域常规技术手段，基于权利要求1和3不具备创造性的相同理由，也不具备创造性。 从属权利要求2、5-6、9-12、14-16的附加技术特征，或已被对比文件1公开，或属于本领域常规技术手段，因此上述从属权利要求也不具备创造性。 国家知识产权局据此决定：维持其于2016年12月19日对癸公司作出的驳回决定。 丙公司不服，于2018年8月15日向一审法院提起诉讼，请求撤销被诉决定，国家知识产权局重新作出审查决定。事实和理由为：(一)丙公司提交的证据无论从形式还是内容均不存在国家知识产权局所称的问题，符合相关法律规定，应予接受。证据7的原始数据与癸公司的记载内容完整对应，可以佐证其真实性。关于国家知识产权局对证据1表6和癸公司表8记载内容的质疑，丙公司基于原始实验记录进行了核实，丙公司已提交原始实验记录的情况下，国家知识产权局无视原始实验记录，仅基于统计结果相似质疑癸公司数据的真实性，其主张显然不能成立。另外，癸公司要求保护的肠抑素衍生物是一种高穿透率的前药，修饰的目的是快速进入组织，并不改变母药生物活性。由于测试的癸公司的化合物结构式51(证据1表6)和化合物结构式54(癸公司表8)的母药本身作用相似，且修饰结构相同，所以证据1表6和癸公司表8所记载的疗效接近也是合理的，实验数据接近不仅不能说明其不真实，反而是客观真实性的反映。(二)被诉决定对于癸公司实际解决的技术问题的认定错误，癸公司实际解决的技术问题是“提供了一种抑制肥胖效果更优的肠抑素衍生物”。1.癸公司与对比文件1的具体化合物的修饰结构完全不同，不能认为二者结构相似。被诉决定没有对二者活性进行比较，不能说明两者的活性相同或相近。癸公司提交的证据，癸公司的肠抑素衍生物具有更好的抑制肥胖效果。丙公司提交的证据1和证据7亦表明，癸公司相对于对比文件1在抑制肥胖方面明显更为有效。除个别实验(结构式51高剂量时对于年轻SD大鼠和DB/DB小鼠的体重增加)外，测试的4种癸公司化合物(癸公司结构式51、52、54和64)相比于化合物2(对比文件1结构式6)，对于成年SD大鼠的抗肥胖活性(10mg/kg、1mg/kg和0.3mg/kg)、年轻SD大鼠的抗肥胖活性(10mg/kg、lmg/kg和0.3mg/kg)，和DB/DB小鼠(15mg/kg、1.5mg/kg和0.5mg/kg)的抗肥胖活性和血糖水平的抑制，均存在显著差异。(三)癸公司权利要求1相对于对比文件1非显而易见。1.基于对比文件1公开的结构式6及前药设计原则，本领域技术人员并没有动机使用区别技术特征。对于多肽及相关化合物前药的设计原则仅是宽泛的、原则性的教导，涵盖了多种类型的修饰方式，并非具体明确的技术手段，因而不能就癸公司的区别技术特征给出相应的教导。对比文件1给出的通式仅是在原则指导下得到的，本领域技术人员没有动机突破对比文件1的通式教导，对N端去保护而不作任何修饰。2.本领域技术人员没有动机将对比文件1公开的阿片肽的修饰结构用于肠抑素。对比文件1中只在一类作用完全不同的多肽上尝试使用了如癸公司权利要求1所限定的修饰结构，而且效果变差。鉴于此，本领域技术人员没有动机将结构式7的修饰结构用于肠抑素。另外，在对比文件1无论是肠抑素前药通式，还是具体实施例的结果，均给出具体的结构趋势即结构式6修饰方式的情况下，被诉决定认为本领域技术人员会使用癸公司权利要求1的修饰方式，显然有违非显而易见性的判断。3.本领域技术人员基于惯常理解，会认为肠抑素多肽的N端如果不做修饰，其在体内的稳定性会较差。因而，在没有明确技术启示的情况下，本领域技术人员基于常识不会对肠抑素多肽的N端去保护而直接利用该一级胺结构。另外，证据4的内容与其他证据内容并不矛盾。当底物中在第一个碳原子上有甲基存在时，至多是代谢产物略有不同，形成酮而非醛，并不会从根本上改变一级、二级、三级胺的稳定性顺序。而且即便证据4指出相邻碳原子上的甲基会对酶的作用产生位阻，也并未教导对于这样结构的化合物应该如何改进，即对于肠抑素的改进方式未给出任何教导。4.证据1和证据7的结果表明，几乎所有实验中均存在显著差异，癸公司化合物效果明显更优。该效果显然由现有技术无法预期，即癸公司取得了预料不到的技术效果。需强调的是，结构式52、54和64的减肥效果在癸公司中已有明确记载，丙公司提交的证据仅是为了与对比文件1的结构式6的效果进行对照。这类实验数据属于《专利审查指南》明确规定应予审查的情形，也是人民法院应予审查的情形。癸公司简化了合成过程，作为一种新的药用化合物，其活性效果和制备优势非常明显。因此，癸公司相对于现有技术非显而易见，且取得了预料不到的技术效果，具备创造性。 国家知识产权局辩称：被诉决定所述理由充分，认定事实清楚、适用法律正确、审理程序合法，请求法院予以维持。 一审法院经审理基本认定了上述事实。 一审法院另查明：在本案行政诉讼阶段，丙公司提交了以下主要证据：1.证据1中数据的统计对比分析及原始实验记录；2.三篇文献资料；3.PCT/IB2006/052318公开文本及中文译文；4.PCT/IB2006/052461公开文本及中文译文；5.癸公司说明书实施例4中的实验的原实验记录。 一审法院认为： (一)关于癸公司实际解决的技术问题的认定 对比文件1公开了一种提供多肽及其相关化合物的带有正电荷的水溶性前药，前药结构中带有正电荷的氨基大大提高药物在水中的溶解度，亲脂性部分可以帮助提高多肽及其相关化合物穿过生物膜和皮肤屏障的速度，进而解决治疗疾病的多肽及相关化合物在口服时会被蛋白水解酶迅速水解、注射给药时会产生疼痛的技术问题。其中，肠抑素是一种五肽，具有调控脂肪的摄入，治疗肥胖的功效，其多肽的前药即通式(5C)“结构式5C”所表示的化合物。对比文件1公开了最佳的实施方式为将5mg/kg的结构式6所示的具体化合物溶于0.5ml水中，并通过透皮给药(即为“局部给药”的下位概念)于大鼠背部，观察到脂肪摄取的选择性抑制，可用于治疗肥胖。在对比文件1没有公开结构式6所示的具体化合物选择性抑制脂肪摄取、降低体重和血糖水平的相关具体实验数据的情况下，依据癸公司说明书记载的内容和对比文件1公开的内容，本领域技术人员无法直接比较得出癸公司权利要求1中请求保护的化合物抑制脂肪摄取、治疗肥胖的效果优于对比文件1中已知最接近化合物的结论。因此，被诉决定认为癸公司实际解决的技术问题是提供了一种活性相同或相近、结构相似的肠抑素衍生物的结论并无不当。 (二)关于技术启示的认定 对比文件1公开了设计多肽及其相关化合物的带有正电荷的水溶性前药的一般性原则，其中结构式6所示的肠抑素前药、结构式7所示的阿片肽前药B、结构式8所示的阿片肽前药C的修饰方式均是对比文件1公开的设计多肽及相关化合物前药一般性原则下的具体实例。虽然阿片肽前药B(对扭体的抑制率为75%)显示出略劣于阿片肽前药C(对扭体的抑制率为85%)的透皮效果，但仍然显示出了较高的扭体抑制率，而并非透皮效果达到无法实际应用的程度。在没有任何证据证明存在何种技术障碍，阿片肽前药B相比于阿片肽前药C具有略逊的透皮效果并不会影响本领域技术人员在基于对比文件1公开的一般性设计原则及在该原则指导下的具体实例，即阿片肽前药B的结构进行修饰以提高脂溶性的技术启示。在该启示下，本领域技术人员容易想到将阿片肽前药B结构修饰引入对比文件1公开的结构式6所示的肠抑素前药的结构以获得替代的肠抑素衍生物前药，其技术效果也是本领域技术人员可以合理预期并通过有限的实验加以确定的。 其次，对比文件1公开了设计前药的原则中多肽前药可含有单保护的胍基团、单保护的胍基团可以在多肽的C端，以及多肽及其相关化合物的前药具有通式(1)“结构式1”所表示的结构及其中各基团的可选范围，通过选择可以得出利用NO2修饰多肽C端胍基以获得单保护胍基团的技术启示。本领域技术人员容易想到可将-NO2作为肠抑素衍生物C端胍基的保护基团以形成单保护的胍基团，进而将其作为对比文件1公开的C端胍基修饰方式的替换手段。此外，对比文件1还给出了包含保护胍基团的其他多肽及其相关化合物前药的例子，即结构式5所示化合物。同理，通过对各基团的选择可以得出用-NO2于多肽及其相关化合物的胍基中-NH2位置处或者=NH位置处修饰以获得单保护胍基团的技术启示。在该启示下，本领域技术人员容易想到选择于C端胍基的-NH2位置处以-NO2修饰肠抑素衍生物以获得含有单保护胍基团的肠抑素多肽前药，被诉决定的相关认定并无不当。 (三)关于癸公司是否取得了预料不到的技术效果 对比文件1公开了以下技术方案：1.针对用于治疗疾病的多肽及相关化合物在口服时会被蛋白水解酶迅速水解、注射给药时会产生疼痛的技术问题，提供多肽及其相关化合物的带有正电荷的水溶性前药。2.这些前药结构中带有正电荷的氨基大大提高了药物在水中的溶解度，亲脂性部分可以帮助前药进入亲脂性的生物膜和皮肤屏障，由此提高多肽及其相关化合物穿过生物膜和皮肤屏障的速度。3.多肽及相关化合物的前药在治疗人或动物的多肽及相关化合物可治疗的状态中的治疗用途。4.肠抑素调控脂肪的摄入，可用于治疗肥胖。在此基础上，本领域技术人员能够合理预期权利要求1中肠抑素衍生物所能达到的技术效果，并能通过有限的实验加以验证。即癸公司说明书中记载的实验数据是本领域技术人员在显而易见的技术方案的基础上通过有限的实验验证即可得到的，因而不能用于证明癸公司请求保护的技术方案产生了预料不到的技术效果。丙公司在本案诉讼期间提交的相关实验数据及统计对比分析亦不足以证明癸公司具有预料不到的技术效果。 一审法院依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：“子公司、于某曦的诉讼请求。一审案件受理费丑公司、于某曦负担。” 丙公司不服一审判决，向本院提起上诉，请求：1.撤销一审判决；2.撤销被诉决定，国家知识产权局重新作出审查决定；3.本案诉讼费用由国家知识产权局负担。事实和理由为：(一)寅公司提交的证据未予审查，事实认定不清。丙公司为证明癸公司权利要求1的化合物相对于对比文件1结构式6的化合物的对比效果提交了对比实验数据，包括原始实验记录、实验总结及统计分析结果，实验结果总体表明，癸公司要求保护的化合物与对比文件1结构式6的化合物相比具有显著提高的技术效果。(二)一审判决和被诉决定事实认定不清、法律适用错误。一审判决和被诉决定认定癸公司实际解决的技术问题是“提供了一种活性相同或相近的肠抑素衍生物”缺乏事实依据。1.癸公司权利要求1结构式51与对比文件1结构式6相比，区别技术特征为：N端未修饰，可以质子化形式存在；C端用R6酯基修饰，癸公司权利要求1的其他结构式的化合物也至少包含该区别技术特征。癸公司说明书实施例4在多个实验中具体验证了将结构式54、64、52的化合物透皮给药，在多个剂量下明显有效减轻大鼠体重、明显有效控制未成年大鼠超重、明显有效降低肥胖小鼠的体重和血糖水平。而对比文件1对于结构式6化合物，仅记载“透皮给药于大鼠背部。实验观察到脂肪摄取的选择性抑制”，未给出具体实验数据，也没有记载降低体重和血糖水平等方面的效果。根据对比文件1和癸公司，并不能得出两者活性相同或相近的结论。丙公司在一审提交的证据1、1-1、1-2和证据7、7-1、7-2进一步证实，癸公司要求保护的化合物相对于对比文件1结构式6具有显著提高的技术效果。癸公司相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供一种抑制肥胖效果更优的肠抑素衍生物。2.对于肠抑素化合物，对比文件1对其修饰方式有明确指引，其通式化合物均具有类似结构式6的修饰结构。癸公司权利要求1的修饰结构在对比文件1中只在结构式7阿片肽化合物上验证过其效果，但其效果明显劣于结构式8的阿片肽前药(修饰方式与结构式6相近，阿片肽结构与结构式7相同)。另外，对比文件1公开的优选实施方式无一例外地具有结构式6的修饰结构，与现有技术中的普遍认知亦相符。本领域技术人员基于对比文件1的整体教导，不会意识到将癸公司权利要求1的修饰结构用于肠抑素化合物效果会更好。本领域技术人员基于惯常理解，会认为肠抑素多肽的N端如果不做修饰，其在体内的稳定性会较差。在没有明确启示的情况下，本领域技术人员基于常识不会对肠抑素多肽的N端去保护而直接利用该一级胺结构。面临“提供一种抑制肥胖效果更优的肠抑素衍生物”这样的技术问题时，本领域技术人员没有动机使用权利要求1的修饰结构，癸公司权利要求1的技术方案非显而易见。3.一审判决和被诉决定对癸公司是否取得预料不到的技术效果的认定存在错误。癸公司说明书具体验证了癸公司权利要求1的肠抑素衍生物透皮给药后具有显著减肥效果及血糖控制效果。证据1、1-1、1-2和证据7、7-1、7-2验证了权利要求1的肠抑素衍生物相对于对比文件1结构式6化合物具有显著更优的技术效果。而这些技术效果基于对比文件1的公开内容均无法预期，阿片肽衍生物的实验结果表明，使用权利要求1的修饰结构时，镇痛活性反而较差。因此癸公司权利要求1取得了预料不到的技术效果，具备创造性。 国家知识产权局辩称：卯公司提交的实验数据。首先，证据1、1-1、1-2和证据7、7-1、7-辰公司在一审诉讼中提交，上述实验数据的原始记录时间均早于被诉决定作出之日，丙公司未在复审阶段提交，被诉决定无法参考上述实验数据；其次，上述证据记载的数据并未记载在原始申请文件中，其真实性、可信性存疑，尤其是证据1的表6与癸公司说明书表8的实验数据除了第四列第1个、第3个的数值不同之外，其他数值完全相同，尤其是其中的数值偏差也完全相同，但两者涉及的化合物结构不同，再加上不可避免地存在小鼠个体差异和实验误差，上述数值及数值偏差的完全相同是不可思议的，因此有理由怀疑上述证据的真实性；再次，关于证据1、1-1、1-2，一方面，癸公司原始说明书中并没有记载结构式51的化合物的相关实验数据，另一方面，比较证据1的表2、表3，对照的化合物给药并非是在食物消耗量相同的实验条件下进行，在此情况下得出癸公司结构式51的化合物具有更好的抗肥胖活性显然是不科学的。相似的情况同样出现在表4、表5中，同时，表6、表7中仅记载了没有禁食，但没有记载食物消耗量，而食物消耗量是影响体重、血糖水平的重要因素，鉴于表2-5中的给药并非是在食物消耗量相同的实验条件下进行，也有理由怀疑表6、表7中实验数据的科学性。关于证据7、7-1、7-2，对于涉及结构式53的数据，癸公司权利要求中并不涉及包含结构式53的技术方案。对于涉及结构式54的数据，比较癸公司说明书表6与证据1的表3、癸公司说明书表7与证据1的表5可见，证据1的表3中Ｂ—Ｄ组的食物消耗量明显大于××组的食物摄取量，证据1的表5中Ｂ—Ｄ组的食物消耗量明显大于××组的食物摄取量。基于前述理由，在这样实验数据的基础上比较癸公司说明书表6中涉及的化合物与对比文件1中的结构式6化合物的抗肥胖活性并得出孰优孰劣的结论显然是不科学的。基于相似的理由，涉及结构式52、64的实验数据也无法用于证明结构式52、64化合物相对于对比文件1结构式6的化合物具有更好的技术效果。坚持被诉决定关于癸公司实际解决的技术问题、癸公司请求保护的技术方案显而易见的认定。 本院二审期间，丙公司向本院提交了如下证据： 二审证据1：癸公司结构式51、52、54、64的化合物与对比文件1结构式6的化合物进行对照实验的效果对照，共1页，巳公司在一审判决后自行制作，系总结其在一审中提交的证据，拟证明癸公司相对于对比文件1的化合物抑制肥胖效果有明显改善。 二审证据2：《抗蛋白酶降解肽类药物的结构修饰研究进展》综述文章，共四页，作者付慧君等，载《国外医学药学分册》2006年8月第33卷第4期。 二审证据3：PeptidesandRelatedDrugs:AReviewofTheirAbsorption,Metabolism,andExcretion,MICHAELJ.HUMPHERYandPETERS.RINGROSE,DRUGMETABOLISMREVIEW,17(3&4)，283-310(1986)，及其部分中文翻译，共30页。二审证据2、3拟证明对比文件1结构式6的化合物的N端修饰方式是提高多肽类药物降解稳定性的最常用方式之一，本领域技术人员没有动机对其N端去修饰来获得癸公司的化合物。 国家知识产权局的质证意见为：午公司自行制作，对其真实性、关联性和证明目的均不认可；对二审证据2、3的关联性和证明目的不认可，该两份证据仅是对于修饰方式的列举，并没有排除其他修饰方式。 本院对于上述证据的认证将结合本案争议焦点在下文予以论述。 本院经审理查明：一审法院认定的事实基本属实，本院予以确认。 本院另查明如下事实： 丙公司为证明癸公司化合物相对于对比文件1取得了预料不到的技术效果，在一审中提交了如下证据： 证据1：实验报告，共5页；证据1-1：证据1中数据的统计对比分析，共12页；证据1-2：证据1数据的原始实验记录，共32页。 证据1中记载的实验1是针对成年SD大鼠的抗肥胖活性，其表2和表3的对比数据是第1天与第30天四组不同给药剂量(0mg/kg、10mg/kg、1mg/kg和0.3mg/kg)的成年雌性SD大鼠的重量以及每天每只的食物消耗量。其中，化合物1(B-D组)的食物消耗量在表2中是19.8±2.5、21.6±2.9以及22.8±2.7，其对应表3中的化合物2(B-D组)的涉及的食物消耗量分别是22.8±2.5、23.9±2.4以及24.8±2.8。证据1中记载的实验2是针对年轻SD大鼠的抗肥胖活性，其对比数据是第1天与第30天四组不同给药剂量(0mg/kg、10mg/kg、lmg/kg和0.3mg/kg)的年轻SD大鼠的重量以及每天每只的食物消耗量。其表4和表5分别是化合物1(B-D组)和化合物2(B-D组)的实验数据，其食物消耗量分别是20.1±2.1、21.4±2.3以及23.1±2.3，相对应，表5中食物消耗量为21.9±2.3、23.1±2.5以及24.5±2.7。上述对比实验均不存在相同的食物消耗量。 证据1中记载的实验3是针对病态肥胖小鼠的抗肥胖活性，其表6的对比数据是第1天与第30天四组化合物1的不同给药剂量(0mg/kg、15mg/kg、1.5mg/kg和0.5mg/kg)的病态肥胖的雌性小鼠的重量和血糖水平，其第1天重量分别为57.3±2.7、56.7±2.7、57.6±3.8、57.9±2.7；第1天血糖水平分别为197.3±30.8、201.5±24.6、195.4±36.7、196.9±29.8；第30天重量分别为70.3±4.7、54.7±3.8、57.3±2.9、59.3±3.2；第30天血糖水平分别为256.7±45.9、152.4±17.9、166.4±20.8、179.4±21.1。 癸公司说明书实施例4的表8中记载的实验是针对缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐对小鼠的减肥效果，其中对比数据是第1天与第30天四组化合物1的不同给药剂量(0mg/kg、15mg/kg、1.5mg/kg和0.5mg/kg)的雌性小鼠的重量和血糖水平，其第1天重量分别为57.3±2.7、56.7±2.7、57.6±3.8、57.9±2.7；第1天血糖水平分别为197.3±30.8、201.5±24.6、195.4±36.7、196.9±29.8；第30天重量分别为69.3±4.7、54.7±3.8、58.3±2.9、59.3±3.2；第30天血糖水平分别为256.7±45.9、152.4±17.9、166.4±20.8、179.4±21.1。 证据7：癸公司说明书实施例4中的实验的原始实验记录，共60页；证据7-1：对比文件1结构式6化合物与癸公司实施例4的体重数据的统计对比分析，共22页；证据7-2：对比文件1结构式6化合物与癸公司实施例4中的血糖数据的统计对比分析。 国家知识产权局针对上述证据在一审庭审中的质证意见为：上述证据在复审阶段未提交不应予以考虑，即使考虑，未公司自行作出，证明力较弱，且实验数据存在很多问题，具体理由基本同其在二审中的答辩意见。 本院对于上述证据的认证意见结合本案争议焦点予以评述。 在本案二审询问后，丙公司于2023年3月10日向本院提交鉴定申请书，申请法院指定鉴定机构依照癸公司说明书实验方案对于癸公司要求保护的结构式51的化合物与对比文件1结构式6的化合物的减肥和降血糖技术效果进行对比鉴定。对此申请是否准许，申公司提交的补充实验数据，在本案争议焦点中一并论述。 本院认为：癸公司的优先权日在2000年修正的《中华人民共和国专利法》(以下简称专利法)施行日(2001年7月1日)之后，2008年修正的专利法施行日(2009年10月1日)之前，本案应适用2000年修正的专利法。本案二审争议焦点问题是癸公司是否具备创造性，具体涉及：(一)被诉决定和一审判决对于癸公司实际解决的技术问题的确定是否错误；(二)被诉决定和一审判决对于技术启示的认定是否错误。 2000年修正的专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。” (一)被诉决定和一审判决对于癸公司实际解决的技术问题的确定是否错误 丙公司上诉认为，一审判决对于其提交的证明癸公司与对比文件1相比取得更好效果的证据未予审查，事实认定不清。经审查，丙公司为证明癸公司权利要求1的化合物相对于对比文件1结构式6的化合物的对比效果在一审程序提交了实验数据，包括原始实验记录、实验总结及统计分析结果，一审判决仅对证据进行了表述，未进行分析，有所不妥。 卯公司在行政诉讼程序才提交的证据1、1-1、1-2和证据7、7-1、7-2是否应当予以审查。首先，癸公司在动物体内实验中使用癸公司权利要求1限定的修饰方式，说明书实施例4“用多肽HPP/HPC治疗肥胖”公开了肠抑素衍生物抑制肥胖的效果在大鼠、年轻大鼠、肥胖小鼠的减肥作用的多组实验数据，记载权利要求1的修饰结构对控制年轻大鼠过重非常有效，对降低肥胖小鼠的体重和血糖水平非常有效。可见，癸公司关注了减肥效果并有实验数据支持。其次，对比文件1说明书记载：肠抑制素是五肽，衍生自经胰蛋白酶剪切的辅脂肪酶前酶的NH2端，属于肠-脑多肽家族，调控脂肪的摄入，可用于治疗肥胖，并记载结构式6所示的具体化合物在饥饿过夜的大鼠的腹腔注射产生剂量依赖性的摄食减少，在高脂食物喂养的大鼠中观察到了摄食抑制，但在高碳水化合物低脂食物喂养的大鼠中未观察到，在黑暗的喂养期间开始时，将溶于0.5ml水中的5mg/kg透皮给药于大鼠背部，实验观察到脂肪摄取的选择性抑制。可见，对比文件1对于调控脂肪的摄入，治疗肥胖的效果，存在定性记载，无具体定量数据。第三，专利申请人在专利授权行政案件中提供新的证据，用于证明专利申请不应当被驳回的，人民法院一般应予审查。丙公司在诉讼程序提交的证据1、1-1、1-2和证据7、7-1、7-2与癸公司说明书公开的控制超重、降低体重和血糖水平的技术效果相关联。作为用于证明癸公司基于对比文件1不应当被驳回的证据，人民法院应予审查。 卯公司提交的证据能否证明癸公司要求保护的化合物比对比文件1结构式6的化合物技术效果更好。首先，丙公司提交的证据1表6为化合物1对病态肥胖小鼠的抗肥胖活性实验结果，该化合物1属于癸公司权利要求1中结构式51的范围内，相当于结构式51中Ｒ5为ＣＨ2ＣＨ3，Ｒ6为ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3，Ｒ8为ＣＨ3，Ｒ7为ＣＨ3时的化合物的盐酸盐。癸公司表8，缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)丁酯盐酸盐对ＤＢ／ＤＢ小鼠的减肥效果所涉及的化合物，属于权利要求1中结构式54的范围内，相当于结构式54中Ｒ6为ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3，Ｒ7为ＣＨ3，Ｒ8为ＣＨ3时的化合物的盐酸盐。证据1表6的化合物1的第三个氨基酸为天冬氨酸(乙酯)，癸公司表8的化合物的相应位置为甘氨酸，两个化合物存在明显不同。因不同药物的活性差异、小鼠个体差异、实验操作等均会影响每组实验的结果，但在上述针对两种不同化合物的实验中，记载的多组抗肥胖活性的血糖水平、重量等数据却完全相同。该高度雷同的数据有违本领域技术人员的一般认知。国家知识产权局认为由此可以合理推定实验数据不具有真实性的意见，本院予以认可。其次，减肥效果与进食量密切相关，食物的摄入量和运动量以及实验对象的健康状况都属于控制变量。实验对象的食物摄入量不同，则有可能影响减肥实验结果的准确性，需要控制食物摄入量，将实验对象的食物摄入量保持一致。从癸公司说明书中表9、12、13中食物摄取量的数值可以看出，该实验在设计中控制了相近的食物消耗量，酉公司提交的证据1针对成年大鼠的抗肥胖活性实验(10ｍｇ／ｋｇ、1ｍｇｋｇ和0.3ｍｇｋｇ)中，实验1使用化合物1(癸公司结构式51)的表2成年大鼠Ｂ—Ｄ组的每日食物消耗量明显低于使用化合物2(对比文件1的结构式6)的表3的Ｂ—Ｄ组。如给药剂量为10ｍｇ／ｋｇ的Ｂ组，使用化合物1的表2实验组每日食物消耗量为19.8±2.5，而使用化合物2的表3实验组每日消耗量为22.8±2.5。同样，在针对年轻大鼠的实验2中，使用化合物1的表4的Ｂ—Ｄ组食物消耗量也明显低于××组的食物摄取量。上述实验数据对化合物1、2在施用前后各自的抗肥胖的效果具有一定证明力，但不足以证明化合物1(癸公司结构式51)相比化合物2(对比文件1的结构式6)的抗肥胖效果更优。 丙公司在行政诉讼程序提交的证据难以证明癸公司请求保护的化合物与对比文件1结构式6的化合物相比在抑制肥胖方面具有显著提高的技术效果，不能得出癸公司相对于对比文件1在抑制肥胖方面明显更为有效的结论。对于申请专利权保护的技术方案具备创造性是专利申请人的举证责任，戌公司提交的相关实验数据的证据已经进行了分析评述，亥公司进行鉴定的申请，不予准许。 鉴于现有证据不足以证明癸公司请求保护的化合物与对比文件结构式6的化合物相比取得了明显的技术效果，丙公司提供的透皮效果实验数据并未超出本领域技术人员的合理预期，一审判决以及被诉决定关于区别技术特征，以及癸公司实际要解决的技术问题为“提供一种活性相同或相近、结构相似的肠抑素衍生物”的认定，本院予以认可。 (二)被诉决定和一审判决对于技术启示的认定是否错误 丙公司上诉认为癸公司权利要求1中N端氨基未被修饰，而对比文件1中N端氨基被乙酰基修饰，对比文件1仅是泛泛提及前药的修饰原则，对于采用N端不进行修饰的技术方案提高肠抑制素抑制肥胖的效果并未给出启示。 经审查，首先，对比文件1中结构式6所示的肠抑素前药、结构式7所示的阿片肽前药B、结构式8所示的阿片肽前药C的修饰方式均是对比文件1公开的设计多肽及相关化合物前药一般性原则下的具体实例。即对比文件1不仅公开了设计多肽及其相关化合物水溶性前药的一般性原则，也公开了具体的实例。其次，对于前药设计中是否均选择N端进行修饰，由于肠抑制素多肽的N端具有较高的水溶性，在体内容易被胃蛋白酶等酶降解，对N端进行修饰保护可以提高其生物利用度，一般对N端进行修饰。如结构式6所示的肠抑素前药的N端氨基被乙酰基修饰、C端羧基被修饰为包含质子化的二级胺，阿片肽前药C的N端用烷基以酰胺键形式保护、C端修饰为包含质子化的三级胺。丙公司提交二审证据2中提及，多肽类药物在体内快速降解，N端乙酰化加强亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽对氨肽蛋白酶的降解稳定性。二审证据2、3认为化学结构修饰大大提高了肽类药物的抗蛋白酶降解能力，提高了生物利用度。但上述证据仅能够证明本领域技术人员大多会选择在N端和C端均进行修饰，不能得出本领域存在N端不进行修饰的技术偏见。如对比文件1中公开在N端氨基被乙酰基修饰的方案，也公开了阿片肽前药B的N端氨基未被修饰、C端羧基用烷基以酯键形式保护的技术方案。 丙公司认为阿片肽衍生物的实验结果表明使用权利要求1的修饰结构时，镇痛活性反而较差，癸公司结构修饰方式难以预期，不存在明确的启示。经审查，对比文件1公开的提供多肽及其相关化合物的带有正电荷的水溶性前药，前药结构中带有正电荷的氨基大大提高药物在水中的溶解度，亲脂性部分可以帮助提高多肽及其相关化合物穿过生物膜和皮肤屏障的速度，进而解决治疗疾病的多肽及相关化合物在口服时会被蛋白水解酶迅速水解、注射给药时会产生疼痛的技术问题。阿片肽前药B对扭体的抑制率为75%，阿片肽前药C对扭体的抑制率为85%。可见，在对N端进行修饰后对扭体抑制的比较中，阿片肽前药B的镇痛效果相比前药C较弱。虽然其镇痛的透皮效果相比较差，但也显示出了较高的扭体抑制率，实现了对前药的生物利用度。本领域技术人员在对比文件1公开的设计原则及该原则指导下的具体实例的基础上，为寻找一种活性相同或相近、结构相似的肠抑素衍生物，会尝试现有技术中对N端进行修饰的方式，也会尝试对N端不进行修饰的方式，其有动机将阿片肽前药B结构修饰引入对比文件1公开的结构式6，以N端未修饰的游离氨基作为多肽前药中在生理pH值时以质子化形式存在的一级胺基团，并用烷基以酯键形式修饰多肽C端羧基，该前药结构获得的技术效果也是本领域技术人员可以合理预期并通过有限的实验加以确定的。如前所述，癸公司对肥胖的抑制效果同对比文件1相比，并未超过本领域技术人员的合理预期。被诉决定以及一审判决对于技术启示的认定，本院予以认可。 综上，在对比文件1的基础上，本领域技术人员能够合理预期癸公司权利要求1中肠抑素衍生物所能达到的技术效果，并能够通过有限的实验加以验证，癸公司没有产生预料不到的技术效果，被诉决定以及一审判决对于不具备创造性的结论，并无不当。 丙公司关于癸公司权利要求1-16不具备创造性提出的上诉除上述主张外，并无实质异议，本院对一审判决以及被诉决定经审查，予以认可。 综上所述，丙公司的上诉请求不能成立，应予驳回。一审判决认定事实清楚，适用法律正确，应予维持。根据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下： 驳回上诉，维持原判。 二审案件受理费100元，由泰某生物医药(苏州)甲公司负担。 本判决为终审判决。 审 判 长　罗 霞 审 判 员　杜丽霞 审 判 员　牟 丹 二〇二四年一月九日 法官助理　徐世超 书 记 员　倪 烁 本案法律依据 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第69条 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第89条1款1项 中华人民共和国专利法(2000修正) 第22条3款