帝人制药株式会社与中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案

行政> 行政行为> 行政裁决 案 号：(2012)高行终字第1680号 审理法官： 张某 刘某 袁某 文书类型： 判决书 公开类型： 文书公开 审理法院： 北京市高级人民法院 审结日期：2012.12.10 案件类型： 行政二审 审理程序： 二审 权责关键词： 合法 行政判决 维持原判 改判 // 帝人制药株式会社与中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案 北京市高级人民法院 行政判决书 (2012)高行终字第1680号 上诉人（原审原告）帝人制药株式会社，住所地日本国东京都千代田区霞关三丁目2番1号。 法定代表人荒尾健太郎，董事长。 委托代理人孔某，某律师事务所律师。 委托代理人苗某某。 被上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区某地银谷大厦10－12层。 法定代表人张某2，副主任。 委托代理人陈某，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。 委托代理人陈某2，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。 上诉人帝人制药株式会社因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京市第一中级人民法院（简称北京市第一中级人民法院）（2011）一中知行初字第248号行政判决，向本院提出上诉。本院于2012年11月1日受理后，依法组成合议庭公开审理了本案。2012年11月28日，上诉人帝人制药株式会社的委托代理人孔某、苗某某到庭接受了本院询问。 北京市第一中级人民法院查明： 本申请系第03806919.9号名称为“含有单一晶型的固体制剂”的发明专利申请，申请人为帝人制药株式会社，申请日为2003年3月28日，优先权日为2002年3月28日，公开日为2005年7月20日。 2009年2月6日，中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）针对帝人制药株式会社于2008年12月9日提交的权利要求第1-10项、本申请进入国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书第1-12页、附图第1-5页及摘要，以权利要求1-10不符合《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十二条第三款的规定为由驳回本申请。被驳回的本申请权利要求1-10如下： 1、含有2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧酸的A晶、赋形剂及崩解剂的片剂，其中该A晶的粉末X线衍射图在6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°的反射角2θ处具有特征峰，并且该A晶的平均粒径为12.9-26.2μm。 2、权利要求1的片剂，其中所述片剂用湿法造粒法制备。 3、权利要求1或2所述的片剂，其中该赋形剂为选自乳糖、无水乳糖、预胶化淀粉和部分预胶化淀粉中的1种以上。 4、权利要求1或2所述的片剂，其中粘合剂为羟丙基纤维素。 5、权利要求1或2的片剂，其中所述片剂用聚乙二醇包衣。 6、含有2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧酸的A晶、赋形剂及崩解剂的片剂制造方法，其中该A晶的粉末X线衍射图在6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°的反射角2θ处具有特征峰，并且该A晶的平均粒径为12.9-26.2μm。 7、权利要求6的片剂的制造方法，包括湿法造粒的步骤。 8、权利要求6或7所述的片剂的制造方法，其中该赋形剂为选自乳糖、无水乳糖、预胶化淀粉和部分预胶化淀粉中的1种以上。 9、权利要求6或7所述的片剂的制造方法，其中粘合剂为羟丙基纤维素。 10、权利要求6或7的片剂的制造方法，包括用聚乙二醇给片剂包衣的步骤。 本申请说明书中记载了：本申请的目的是提供稳定且溶出曲线偏差小的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的固体制剂。对本申请的药物结晶粒径没有特别的限制，优选平均粒径为3μm以上和50μm以下。通过将本申请药物结晶的粒径控制在一定范围内，可提供具有更加均一的溶出曲线的固体制剂及其制造方法。表7中粒子1至4的四种平均粒径：粒子1为3.5μm、粒子2为12.9μm、粒子3为26.2μm、粒子4为48.6μm。米谷芳芝教授对附图7的原因解析中所言，其原因从附图7和表7的数据中无法知晓，估计可能与药物本身的特异性以及制剂过程中的某些因素的相互作用有关。 驳回决定所引用的对比文件1系2000年7月19日公开的EP1020454A专利，其公开了2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单晶A以及该化合物在治疗高尿酸酮症中的用途（参见对比文件1权利要求1、说明书第[0001]、[0011]段）。其说明书第[0031]-[0036]段公开了“在I区的一般操作区域内，晶体A被确定为亚稳态晶体；该晶形在正常储存条件(例如75％相对湿度，25℃等)下能长期保持，且在化学上稳定”、“在I区的一般操作区域内，晶体C被确定为稳定晶体；上述晶形在正常储存条件(例如75％相对湿度，25℃等)下能长期保持，且在化学上稳定”、“如上所述，任何晶形都是有用的，但是，晶体A、C和G有利于长期储存的晶形保持；其中，鉴于工业上的优越性，优选晶体A”；其第0030段公开了“本申请的上述多种多晶晶体的每一种都具有用于工业生产的特性和用于原药的理化特性”；其实施例10稳定性试验记载了“在储存条件1下6个月后和在储存条件2下3个月后的晶体A、C和G向其它多晶型体的转化未能被证实”的试验结果。 帝人制药株式会社不服上述驳回决定，于2009年5月19日申请专利复审委员复审并提交了一份补充实验数据（简称附件1）。帝人制药株式会社认为，对比文件1并未描述晶体A的平均粒径，附件1显示，对比文件1的晶体A的平均粒径约为50-60μm，与本申请中限定的粒径范围不同。本申请图7的数据显示，平均粒径介于3.5μm和12.9μm之间以及介于26.2μm和48.6μm之间时溶出率变化更大，平均粒径介于12.9μm和26.2μm之间时溶出率变化非常小，这意味着当平均粒径介于12.9μm和26.2μm之间时，溶出率几乎不随平均粒径的变化而改变，这是本领域技术人员意想不到的。本申请通过控制有效成分A晶的平均粒径，就可以得到片剂的最佳溶出曲线、易碎性和硬度，对于本领域技术人员而言也是意想不到的。综上，本申请的技术方案相对于对比文件1是非显而易见的，因而具备创造性。 专利复审委员会受理上述复审请求，并转至国家知识产权局进行前置审查。国家知识产权局前置审查意见坚持原驳回决定。 2009年12月9日，专利复审委员会向帝人制药株式会社发出《复审通知书》指出：本申请权利要求1－10相对于对比文件1和本领域公知常识的结合没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。 2010年3月24日，帝人制药株式会社提交意见陈某3书和附件2－8： 附件2：polymorhism in pharmaceutical solids，Drugs and the pharmaceutical sciences，1999年第95卷，封面页、扉页、第1－11页复印件； 附件3：“Effect of polymorhism on the absortion of chloramphenicol from chloramphenicol palmitate”，J．pharm．Sci．，1967年第56卷第7期，第847－853页复印件； 附件4：“Pharmaceutical evaluation of carbamazepine modification：comparative study for Photostability of carbamazepine Polymorphsbyusingfourier-transformed reflection-absorption infrared spectroscopy and colorimetric measurement J．Pharm Pharmacol．1994年第46卷第3期，第162-167页复印件； 附件5：“Effect of Tab1etting on the degree of crystallinity and the dehydration and decomposion Points of Cephalexin crystalline powder”，Chem．pharm．Bull．，1985年第33卷，第802-809页复印件； 附件6：“Effect of polymorhic Transformation During the Extrusion-Granulation Processon Pharmaceutical ProPerties of Carbamazapine Granules”，Chem·pharm．Bull．，1997年第45卷第5期，第894-898页复印件； 附件7：“Polymorhism in pharmaceutical solids：8．Effects of Pharmaceutical Processing on Drug Polymorphs and Solvates”，Drugs and the pharmaceutical sciences，1999年第95卷，第331-361页复印件； 附件8：The Impact of polymorhism on drug development：A regulator’s Viewpoint，1999年，复印件共16页。 帝人制药株式会社认为：（1）为了获得稳定且溶出曲线偏差小的片剂，本领域技术人员在对比文件1的启示下有动机使用在粗制物质条件下最为稳定的C晶。然而，本申请的对比例1表明C晶制备片剂时，一部分转变为其他晶体（E晶），而A晶在制备片剂时出乎意料地比晶体C更为稳定，晶形没有发生转变。附件2－4说明不同晶型显示出不同的物质特性，所以含有不同晶型的药物制剂不具备恒定不变的药物溶出曲线和含量均一性，导致不能保证其生物利用度；附件5－7说明晶型在制剂过程中可能发生转变；附件8说明亚稳晶型可能发生晶体转变，因此本申请中这种A晶优于其它晶型的稳定特性是本领域技术人员无法预见到的。（2）通过选择A晶的特定平均粒径，所获得的片剂稳定、溶出曲线偏差小，并且在药物均一性和易碎性方面也具有出色的效果，本领域技术人员基于对比文件1和常规技术，没有动机去选择特定的平均粒径。 2010年7月9日，专利复审委员会作出第24686号复审请求审查决定（简称第24686号决定），维持国家知识产权局于2009年2月6日针对本申请作出的驳回决定。专利复审委员会作出第24686号决定认定：本决定针对的文本是本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文说明书第1－12页、说明书附图第1－5页、说明书摘要以及帝人制药株式会社于2008年12月9日提交的权利要求1－10项。专利复审委员会适用2001年7月1日起施行的《专利法》第二十二条第三款进行审查。本专利引用公开日为2000年7月19日的EP1020454A（即对比文件1）作为现有技术。本申请权利要求1-10相对于对比文件1和本领域技术人员公知常识的结合，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。专利复审委员会维持国家知识产权局于2009年2月6日针对本申请作出的驳回决定。 帝人制药株式会社不服该决定提出诉讼，请求撤销第24686号决定。在原审诉讼中：1、帝人制药株式会社认为，第24686号决定对对比文件1公开内容的概括不全面，对本申请所要解决的技术问题认定错误。对此专利复审委员会认为，对比文件1中与本案无关的内容可以省略，本申请书面记载所要解决的技术问题和审查中重新确定的其实际所要解决的技术问题并不是同一概念。2、帝人制药株式会社认为，第24686号决定忽略了12.9-26.2μm的平均粒径范围内溶出率均一的技术特征，所述公知常识没有证据支持；在12.9-26.2μm范围内，溶出速率与粒径几乎无关，达到稳定；“实施例的结果显示粒径越小，溶出速度越快”的解读错误；对比文件1中没有公开为何选择A晶来制备片剂的区别技术特征2。对比文件1讲的是工业上的优势，而不是关于制剂的稳定性，对比文件1记载C晶最稳定。对此专利复审委员会认为，对比文件1说明书给出了选择A晶的信息，C晶最稳定的前提有其“一区的一般操作状态下”的条件；本申请说明书记载的优选粒径是粒径为3-50μm，粒径没有特别的限制，帝人制药株式会社无法说明是由于A晶12.9-26.2μm平均粒径的选择才使得溶出率稳定。3、关于附图7的解读，帝人制药株式会社认为，图7中12.9-26.2μm对应粒子2与3之间，二者接近重叠，而粒子1和4的曲线偏离粒子2和3的曲线，足以说明在此范围内可以实现均一的溶出。对此专利复审委员会认为，按说明书表7中粒子1至4的四种平均粒径，粒子3与4之间的粒径跨度较粒子2与3的粒径跨度远远为大，换言之，粒子2与3平均粒径的差异相对很小，因此在附图7中粒子2与3之间的溶出曲线相互更加临近并不能说明此范围粒径可以实现均一的溶出。4、帝人制药株式会社对于专利复审委员会作出第24686号决定的程序不持异议。 此外，帝人制药株式会社向法院补充提交US7361676B2授权文本、JP4084309B2授权文本、AU2003220909B2授权文本复印件，牧野悠治、米谷芳枝、裴元英三人的书面证言作为技术补强证据，但就上述材料为何未在行政复审阶段向专利复审委员会提交，其不能提供正当理由。专利复审委员会不同意将帝人制药株式会社提交的上述材料接纳为证据。 北京市第一中级人民法院认为，对比文件1实质上已经公开了可以选择A晶作为药物制剂有效成分的信息，本领域技术人员从本申请附图7并不能直接地、毫无疑义地确定平均粒径12.9-26.2μm的A晶片剂具有溶出曲线偏差更。专利复审委员会基于本申请药物制剂发明所获得的这样的技术效果，认定本申请实际要解决的技术问题为“提供已知化合物I的固体制剂”而没有与本申请说明书所述“提供稳定且溶出曲线偏差小的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的固体制剂”保持一致，并无不当。本申请权利要求1相对于对比文件1和本领域公知常识的结合没有突出的实质性特点和显著进步，不具备创造性，不符合2001年《专利法》第二十二条第三款的规定。帝人制药株式会社并未对第24686号决定关于权利要求2-10的创造性评述提出任何异议，且专利复审委员会在第24686号决定中有关本申请权利要求2-10不具备创造性的认定并无不当。综上，专利复审委员会作出第24686号决定认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，应予维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，判决：维持中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会作出的第24686号复审请求审查决定。 帝人制药株式会社不服原审判决并向本院提起上诉，请求撤销原审判决和第24686号决定，改判专利复审委员会重新作出审查决定。帝人制药株式会社的主要上诉理由为：原审判决对本申请所要解决的技术问题认定错误；原审判决对本申请所公开的技术内容认定错误；原审判决对帝人制药株式会社在诉讼中提交的多份证据未予采信导致其认定事实错误；原审判决对本申请创造性的认定错误。 专利复审委员会服从原审判决。 本院经审理查明，原审判决认定事实清楚，证据采信得当，且有本申请公开文本、对比文件1、复审请求书、复审通知书、复审意见陈某3书、国家知识产权局驳回决定书、附件1、第24686号决定及当事人陈某3、笔录等证据在案佐证，证据充分，本院对原审法院查明的事实予以确认。 本院认为： 根据《中华人民共和国立法法》第八十四条并参照国家知识产权局制定的《施行修改后的专利法的过渡办法》的规定，本案应适用2001年7月1日实施的《专利法》。该法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。” 发明所要解决的技术问题是指其相对于最接近的现有技术客观存在的技术问题。虽然申请人通常会在专利申请文件中写明其技术方案所要解决的技术问题，但如果最接近的现有技术发生变化，如审查员所认定的最接近的现有技术不同于申请人在说明书中所描述的现有技术，可能导致审查员确定的技术问题不同于说明书中所描述的技术问题，此时应当根据审查员所认定的最接近的现有技术重新确定发明所实际解决的技术问题。本案中，本领域技术人员从本申请实施例4附图7并不能直接地、毫无疑义地确定平均粒径12.9-26.2μm的A晶片剂具有溶出曲线偏差更小即溶出曲线更加均一的技术效果。相反，本申请说明书中多处明确记载了对本申请的药物结晶粒径没有特别的限定，优选平均粒径为3μm以上和50μm以下。因此，专利复审委员会基于本申请药物制剂发明所获得的这种技术效果，认定本申请实际要解决的技术问题为“提供已知化合物I的固体制剂”，而没有与本申请说明书所述“提供稳定且溶出曲线偏差小的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的固体制剂”保持一致，是恰当的。帝人制药株式会社有关原审判决对本申请所要解决的技术问题认定错误的上诉主张缺乏事实和法律依据，本院不予支持。 在本申请说明书的全部文字记载中，尤其是在实施例4中，并未直接记载本申请中粒径范围特别是12.9-26.2μm的粒径范围对于溶出、易碎性和硬度产生任何预料不到的效果，也未直接记载其溶出率数据，而仅仅在说明书中记载了对本申请药物结晶的粒径没有特别的限定，优选平均粒径为3μm以上和50μm以下。尽管说明书同时记载了“通过将本申请的药物的结晶的粒径控制在一定范围内，可提供具有更加均一溶出曲线的固体制剂”，但是并未明示该更加均一溶出曲线的固体制剂与平均粒径12.9-26.2μm的A晶片剂的关系。因此，本申请说明书全部公开信息并未直接记载平均粒径12.9-26.2μm的A晶片剂具有溶出曲线偏差更小，溶出曲线更加均一的技术效果。帝人制药株式会社基于本申请说明书附图7中四种平均粒径的A晶片剂目测观察的溶出曲线的偏离、接近与否而得出溶出偏差大小的定量数据，本质上是基于附图7中的图形推导得出定量关系的技术特征，在说明书没有提供确定的溶出率数据的情况下，其并不属于本领域技术人员可以从附图7中直接地、毫无疑义地确定的范畴。即便通过直接的目测观察进行比较，按照说明书表7中粒子1至4的四种平均粒径，粒子3与4之间的平均粒径差异远远大于粒子2与3的粒径差异（粒子3与4粒径差异为48.6μm-26.2μm=22.4μm;而粒子2与3粒径差异为26.2μm-12.9=13.3μm）。这就是说，粒子2与3的平均粒径差异相对较小，粒径本身即相互临近，因此在附图7中粒子2与3之间的溶出曲线相互更加临近并不能说明平均粒径在此范围的A晶片剂可以实现更加均一的溶出。况且，药物制剂随时间的溶出率通常与药物溶解度、药物粒子的表面积、润湿性、片剂制法以及辅料种类和含量等相关系本领域技术人员的公知常识。本申请并未提供数据证实附图7结果与或仅仅与平均粒径12.9-26.2μm相关，而与聚乙二醇、羟丙基纤维素（相当于实施例4的片剂的药物辅料）的包衣液等实施例4所涉其他因素或这些因素的组合必然无关。由此，在对本申请实施例4的A晶片剂溶出率现象的机理解析中，即便得出粒子2与3曲线间溶出率变化较小的事实，在其机理解析上也并不能排除例如特定辅料控制（如辅料中赋形剂和/或崩解剂的种类或辅料中赋形剂和/或崩解剂的含量）和平均粒径选择共同作用的结果等其它解读可能，从而尚不能唯一地与平均粒径12.9-26.2μm的粒径选择建立直接关联。因此，本领域技术人员从本申请附图7并不能直接地、毫无疑义地确定平均粒径12.9-26.2μm的A晶片剂具有溶出曲线偏差更小即溶出曲线更加均一的效果。帝人制药株式会社有关原审判决对本申请所公开的技术内容认定错误的上诉主张缺乏事实和法律依据，本院不予支持。 本申请权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）本申请权利要求1限定了A晶的平均粒径为12.9-26.2μm，对比文件1并未公开此平均粒径的选择性使用；（2）对比文件1未公开将A晶制备成含赋形剂及崩解剂的片剂。对比文件1公开了多种多晶晶体的每一种都具有用于工业生产的特性和用于原药的理化特性和A晶的化学稳定性及工业应用上的优选性。在此基础上，本领域技术人员容易想到在该A晶中加入赋形剂、崩解剂等药物制剂中片剂的常规辅料以制成片剂，此时并不会因为本领域技术人员也可以选择对比文件1中同时公开的C晶甚至G晶而无视或排除对比文件1对于选择A晶的教导。在制剂过程中控制原料粉末的粒度是本领域的常规技术，所选择的药物微粉粒度对于药物溶出、吸收和疗效的影响也是本领域技术人员所公知的，粒径越小溶出速度越快属于本领域的公知常识，对此并不需要专利复审委员会另外再提供公知常识性证据。因此，本申请权利要求1中的A晶原料粒径选择对于本领域技术人员而言属于本领域的常规选择，且本申请说明书中并未记载或证明12.9-26.2μm的A晶粒径范围对于本申请片剂的溶出率、易碎性和硬度产生任何预料不到的效果。帝人制药株式会社向原审法院补充提交US7361676B2授权文本、JP4084309B2授权文本、AU2003220909B2授权文本复印件，牧野悠治、米谷芳枝、裴元英三人的书面证言作为技术补强证据，用以证明本申请权利要求1限定了A晶的平均粒径为12.9-26.2μm不是本领域的公知常识。但上述材料并不是专利复审委员会作出第24686号决定的依据，且经审查其也不足以证明帝人制药株式会社的前述主张。因此，帝人制药株式会社有关原审判决对帝人制药株式会社在诉讼中提交的多份证据未予采信导致其认定事实错误的上诉主张缺乏依据，本院不予支持。基于上述理由，本申请权利要求1相对于对比文件1和本领域公知常识的结合没有突出的实质性特点和显著进步，不符合2001年《专利法》第二十二条第三款的规定。在此基础上，原审法院对本申请其他权利要求均不具备创造性的认定也是恰当的，帝人制药株式会社有关原审判决对本申请创造性的认定错误的上诉主张缺乏依据，本院不予支持。 综上，帝人制药株式会社的上诉理由因依据不足不能成立，其上诉请求本院不予支持。原审判决认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，依法应予维持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十一条第（一）项之规定，判决如下： 驳回上诉，维持原判。 一、二审案件受理费各人民币一百元，均由帝人制药株式会社负担（均已交纳）。 本判决为终审判决。 审　判　长　　张　冰 代理审判员　　刘某 代理审判员　　袁某 二Ο一二 年 十二 月 十 日 书　记　员　　张见秋 本案法律依据 中华人民共和国专利法(2008修正) 第22条3款 施行修改后的专利法的过渡办法 中华人民共和国立法法 第84条 中华人民共和国行政诉讼法 第54条1款1项 中华人民共和国行政诉讼法 第61条1款1项