甲公司与中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案

甲公司与中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案 北京市高级人民法院 行政判决书 (2014)高行终字第1744号 上诉人（原审原告）甲公司，住所地德意志联邦共和国莱茵河畔英格海姆55216宾格大街173号。 法定代表人威廉·戴明格博士（Dr.Wilhelm DIEMINGER），公司专利顾问。 委托代理人巫肖南，某律师事务所律师。 委托代理人封新琴，某律师事务所律师。 被上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区某地银谷大厦10-12层。 法定代表人张某，副主任。 委托代理人潘某，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。 委托代理人刘某，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。 乙公司（丙公司）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京市第一中级人民法院（简称北京市第一中级人民法院）（2013）一中知行初字第1262号行政判决，向本院提起上诉。本院于2014年6月3日受理后，并于2014年7月16日公开开庭审理了本案。丁公司的委托代理人巫肖南、封新琴，被上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人潘某、刘某2庭参加了诉讼。本案现已审理终结。 北京市第一中级人民法院经审理查明： 本申请的申请号为200580033928.9，名称为“包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂”（简称本申请），戊公司。本申请的申请日为2005年10月29日，优先权日为2004年11月5日。公开日为2007年10月10日。 经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2011年6月30日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：（1）对比文件3公开了一种包含替米沙坦和拉西地平的药物组合物，其与权利要求1的药物组合物的区别在于：权利要求1中是氨氯地平，对比文件3中是拉西地平，权利要求1中限定了各种赋形剂如碱性试剂等具体分布在哪一层中，而对比文件3中只指出硬脂酸镁和山梨醇分布在两层中，并没有指出其他的赋形剂分布在哪层。然而用氨氯地平代替拉西地平对本领域技术人员来说是显而易见的；对比文件3已经给出了将两者活性成分制成双层片剂而使两者互相不受影响的教导，本领域技术人员有动机根据药物和赋形剂之间的相容性以及药物需要达到的溶出释放特性来选择赋形剂的种类和具体分布在哪一层中；在对比文件3给出的教导的基础上，选择碱性试剂放在替米沙坦层而防止与其它活性成分产生副作用是本领域的常规手段，如对比文件2中就已经公开了常规的替米沙坦制剂中加入了碱性试剂如葡甲胺等。因此，权利要求1不具备《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十二条第三款规定的创造性。（2）从属权利要求2-11限定的附加技术特征对本领域技术人员来说是显而易见的，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求2-11不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。至于权利要求12-14，其限定的制备方法是片剂制备的常规方法，所限定的用途也在对比文件3中被公开，在权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求12-14要求保护的制备方法不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。 驳回决定所依据的文本为2007年4月5日本申请进入国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书第1-23页和摘要、2009年12月1日提交的权利要求第1-14项。 驳回决定所针对的本申请权利要求1如下： “1、一种医药片剂，其包含在溶解性片剂基质中的替米沙坦第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的氨氯地平的第二层，其中所述溶解性片剂基质包含碱性试剂、水溶性稀释剂及任选地其它赋形剂及佐剂，其中所述碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱性氨基酸及葡甲胺。” 本申请说明书下标第5页倒数第2段记载：“以治疗高血压特别是患者的目标血压无法仅以单一药剂实现时，替米沙坦及氨氯地平的作用机制视为良好配合。对于包含活性成分替米沙坦及氨氯地平二者皆为难处理的化合物。因此，口服固定剂量组合剂型要组合药理性功能的特征、足够的稳定性及可靠制造的方法必须克服许多技术问题。本发明的目的为提供此种固定剂量组合剂型。” 本申请说明书下标第5页倒数第1段至第6页第1段记载：“可想像有多种固定剂量组合剂型但不能预测其中哪种剂型组合最优的产品稳定性、药理性功效及可信赖制造。通常，二种活性药物成分能配制为口服固体或口服液体型剂例如片剂、胶囊、膜衣或糖膜衣片剂、粒剂、口服溶液、乳剂或悬浮液、糖浆及锭剂。鉴于对替米沙坦液体剂型获得的经验，口服液体剂型不应视为本发明优选的具体实施方案。包含二种药剂的立即释放口服固体剂型能够通过二种活性成分与必要的赋形剂制备成粉末混合物或共同形成颗粒制备得到。然而，对于替米沙坦及氨氯地平的组合，此种方法无法生产具有足够产品稳定性的剂型。具有可接受活体内功效的替米沙坦制剂必需包含碱性成分例如氢氧化钠或葡甲胺，令人惊讶的是当氨氯地平与用于替米沙坦制剂中的赋形剂直接接触时不够稳定。当曝露于碱性环境的时候，氨氯地平分子中的酯键似乎易受水解。因此，直接与必需赋形剂混合的标准方法不能应用在替米沙坦与氨氯地平的固定型剂组合，并且需要更复杂的技术来将碱性的替米沙坦制剂与氨氯地平分开。在这些状况下，可以使用胶囊（perlonget）、膜衣或双层片剂技术。” 本申请下标第6页第2至4段记载： “胶囊（perlonget）方法是产生替米沙坦与氨氯地平分开的膜衣片，使其大小及形状成适于填入胶囊中。已经证实对于高剂量组合需要0号或更大型胶囊，这对于患者的依从性而言不可取。 另一方法为将薄膜包衣应用于氨氯地平物质或含氨氯地平的粒剂/丸剂上。令人惊讶地发现如此包衣的粒子在替米沙坦制剂的碱性环境下不稳定。 本发明是基于以下认识：即对于替米沙坦及氨氯地平的组合，要组合足够药物稳定性、两种活性成份最适宜的药物释放、药理功效及可靠制造的最优选剂型是双层片剂。” 该页第5至6段记载： “根据本发明，与制备包含替米沙坦及氨氯地平的固定剂量药物相关的问题可藉助于双层片剂来优选地处理，这种双层药片剂包含在溶解性片剂基质中的优选以基本上无定形的形式的替米沙坦的第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的氨氯地平的第二层。 根据本发明的片剂提供水溶性较差的替米沙坦的不依赖pH值的溶解，由此促进药物在生理pH值水平的溶解及氨氯地平的足够的稳定性及药物释放。片剂结构也解决了因氨氯地平与替米沙坦的基本组份不相容而引起的稳定性问题。” 己公司对上述驳回决定不服,于2011年10月12日向专利复审委员会提出复审请求，未对申请文件进行修改，并提交了如下附件： 附件1：Pieter A.van Zwieten等，Pharmacology of the dihydropyridine calcium antagonists: relationship between lipophilicity and pharmacodynamic responses，Journal of Hypertension，1993年第11卷（增刊6）：S3-S8，英文复印件，共6页。 己公司认为：（1）拉西地平是一种高度亲脂性的钙通道阻滞剂；而氨氯地平是一种亲水性的钙通道阻滞剂，这可由附件1得以证实，附件1证实现有技术并没有暗示用氨氯地平代替拉西地平。在本发明的申请日之前，本领域的普通技术人员并不会必然地考虑将针对含高度亲脂性化合物拉西地平的药物组合物的技术教导也同样适用于含亲水性化合物氨氯地平的药物组合物。（2）氨氯地平与含替米沙坦组合物中碱性成分不相容，而将活性成分与赋形剂直接混合的常规方法无法解决。发明者证实，对于替米沙坦和氨氯地平的组合而言，能够保证足够的药物稳定性、两种活性成分最佳的药物释放、药理作用以及可靠的制备方法技术是双层片剂技术。无论是从对比文3，还是从其与公知常识的结合中都无法得到这种教导。因此，相对于对比文件3，制备替米沙坦和氨氯地平而不是拉西地平的双层片剂代表了显著的进步。本申请权利要求书符合《专利法》第二十二条第三款的规定。 经形式审查合格，专利复审委员会于2011年11月8日依法受理复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。 原审查部门在前置审查意见书中指出：由于氨氯地平和拉西地平属于同类药物化合物，其药理活性相似，本领域技术人员有动机来替换使用，并且对比文件3已经给出了将两者活性成分制成双层片剂而使两者互相不受影响的教导，因而权利要求1-14相对于对比文件3不具备创造性，坚持原驳回决定。 专利复审委员会并庚公司发出复审通知书，指出：本申请权利要求1与对比文件3的区别在于：（1）有一种活性成分不同，本申请权利要求1中是氨氯地平，对比文件3中是拉西地平；（2）本申请权利要求1中限定了各层的基质辅料。然而本领域技术人员容易想到用氨氯地平代替拉西地平用于所述双层片剂；并且对比文件2中将两种活性成分制成双层药片，并使替米沙坦和碱性试剂、水溶性稀释剂和任选的其他赋形剂和助剂的成分位于同一层，从而杜绝了反应导致的不稳定。因此，现有技术中已经给出了在对比文件3的基础上选择上述区别技术特征，从而得到本申请权利要求1的双层片剂的技术启示。基于对比文件3和2，本申请权利要求1没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（2）从属权利要求2-11附加限定的技术特征对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求12-14中，限定的制备方法是片剂制备的常规方法，所限定的用途也在对比文件3中被公开；因而，在权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2-14不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。（3）拉西地平和氨氯地平均为二氢吡啶类钙离子通道阻断剂，药理活性近似，均可长效降压，附件1指出的不同之处并不足以否定两者仍然属一类药物的客观事实；氨氯地平与替米沙坦组合物中碱性成分不相容，从而优选将其分成双层片剂的原理和相应技术手段已经在对比文件2中被公开，并非根据现有技术无法得出的；辛公司所强调的替米沙坦和氨氯地平的组合物在药物稳定性、两种活性成分最佳药物释放、药理作用有何种技术效果，在本申请文件中均未记载，根据本申请说明书记载，采用本申请的技术方案所能获得的技术效果，均是在对比文件3和2的基础上可以合理预期的，因此，己公司的意见不成立。 针对复审通知书，己公司于2012年7月27日提交了意见陈某书，并未修改申请文件，并提交了以下附件： 附件2：WO2005070462A，2005年8月4日公开，首页、说明书第17-18页，英文复印件共3页； 附件3：Joachim Stangier等，××× of Repeated Oral Doses of Amlodipine and Amlodipine plus Telmisartan in Healthy Volunteers，J Clin Pharmacol，2000年，第40卷第1347-1354页，英文复印件，共8页。 己公司认为：（1）拉西地平和氨氯地平代表了两种物理-化学性质非常不同的化合物，对比文件3中的教导（即具体组合替米沙坦和亲脂性拉西地平）偏离了本发明。（2）现有技术没有教导本领域的普通技术人员氨氯地平与替米沙坦制剂的赋形剂存在化学不相容问题。例如附件2即给出了相反的教导：附件2涉及(S-)-氨氯地平与血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)的固定剂量组合，并教导了“药物组合物和剂型通过均一且密切地混合活性成分而制备”，根据附件2的教导，本领域的普通技术人员会选择“密切地混合[两种]活性成分”。另外，在对比文件3中公开的大多数的组合制剂也并非双层片剂。（3）合议组的评述是在阅读本发明之后，将本发明作为“路标”，从现有技术中有意的挑选出各个技术特征去组合，从而评价本发明的创造性的，这是事后诸葛亮的行为。（4）最后，EPO的通知书中已经承认了本发明要求保护的双层片剂“具有创造性”，EPO并不认为对比文件3是最接近的现有技术，而是认为附件3是最接近的对比文件，其与本发明的区别在于，本发明限定了双层片剂。鉴于该区别特征，所有解决的技术问题应当看作为提供特征在于包含替米沙坦和氨氯地平的充分的药物稳定性的单一制剂。该技术问题已经通过本发明的双层片剂得到了解决。同时，EPO也还确认“现有技术中不存在其他文件会促使本领域的普通技术人员当面对该目标技术问题时去利用或修改Stangier等人的教导以得到本发明”。 专利复审委员会经过审理，于2012年10月17日作出第47265号复审请求审查决定（简称第47265号决定），认定： 1、关于审查文本。 因复审程序中贝林格尔未对申请文件进行修改，故本决定所针对的审查文本与驳回决定所针对的审查文本相同，即：2007年4月5日本申请进入国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书第1-23页和摘要、2009年12月01日提交的权利要求第1-14项。 2、关于《专利法》第二十二条第三款。 本案中，权利要求1请求保护一种医药片剂，其包含在溶解性片剂基质中的替米沙坦第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的氨氯地平的第二层，其中所述溶解性片剂基质包含碱性试剂、水溶性稀释剂及任选地其它赋形剂及佐剂，其中所述碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱性氨基酸及葡甲胺。2000年5月18日公开的WO0027397A专利文献（第47265号决定中的对比文件3，简称对比文件3）中记载了一种包含替米沙坦和拉西地平的药物组合物，按照常规技术制成双层药片，各活性成分可与各自适宜的赋形剂混合（参见说明书第10页第2-3、5-6行），其实施例2公开了一种具体的包含碱性试剂氢氧化钠、葡甲胺和水溶性稀释剂一水合乳糖和山梨醇及其它辅料的双层片剂。本申请权利要求1与对比文件3的区别在于：（1）有一种活性成分不同，本申请权利要求1中是氨氯地平，对比文件3中是拉西地平；（2）本申请权利要求1中限定了各层的基质辅料，替米沙坦层包含在溶解性片剂基质中，且所述溶解性片剂基质包括选自碱金属、碱性氨基酸及葡甲胺的碱性试剂、水溶性稀释剂，氨氯地平层包含在崩解或侵蚀性片剂基质中，对比文件3中的双层片剂包含NaOH、葡甲胺、一水合乳糖和山梨醇等辅料，但未明确它们位于哪一层。因此基于上述区别技术特征，本申请要解决的技术问题是提供一种稳定的替米沙坦和氨氯地平的双层片剂。 对此，专利复审委员会认为：首先，本领域技术人员公知，氨氯地平和拉西地平均为二氢吡啶类钙离子通道阻断剂，母核结构、理化性质和活性均类似，本领域技术人员容易想到用氨氯地平代替拉西地平用于所述双层片剂。其次，对于双层片剂，对比文件3中已经指出，各层中的活性成分可以采用适宜的辅料（参见说明书第9页第2-3行），本领域技术人员可以根据两种活性成分的性质对辅料基质进行相应的选择。并且，2003年7月24日公开的WO03059327A专利文献（第47265号决定中的对比文件2，简称对比文件2）中指出由于氢氯噻嗪和碱性试剂如葡甲胺等替米沙坦的常用组分不相容，为解决该问题，对比文件2中将两种活性成分制成双层药片，并使替米沙坦和碱性试剂、水溶性稀释剂和任选的其他赋形剂和助剂的成分位于同一层，从而杜绝了反应导致的不稳定（参见对比文件2权利要求1；说明书第2页第16-19行，实施例4）。由此可知，由于替米沙坦层中的葡甲胺等碱性试剂偏离了常规的pH值范围，其可能对其他活性成分造成影响，因而在面对同样的技术问题时，本领域技术人员能够从同样属于包含替米沙坦的双层片剂的对比文件2中获得启示，使碱性试剂如葡甲胺等位于替米沙坦层，并将包含碱性试剂、水溶性稀释剂和任选的其他赋形剂和助剂的溶解性片剂基质中的替米沙坦层和溶解或侵蚀性片剂基质中的氨氯地平层制成双层片剂。因此，现有技术中已经给出了在对比文件3的基础上选择上述区别技术特征，从而得到本申请权利要求1的双层片剂的技术启示，在此启示下，本领域技术人员得到本申请权利要求1的技术方案是的显而易见的。另外，本申请中也缺乏实验数据支持本申请取得了预料不到的技术效果。因此，基于对比文件3和2，本申请权利要求1没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。 此外，本专利独立权利要求1的从属权利要求2-11，独立权利要求12及其从属权利要求13-14亦不符合《专利法》第二十二条第三款所规定的创造性。 3、壬公司相关意见的评述。 己公司提交的附件1-3及意见陈某，专利复审委员会认为：（1）己公司提交的附件1仅仅指出拉西地平和氨氯地平在水溶/脂溶性方面存在区别，导致其在应用时会有所不同，但癸公司所述的“两者代表了两种理化性质非常不同的化合物”的观点，也不能否定两者属一类药物的客观事实；如前所述，本发明要求保护的药剂是一种双层片剂，对于一种片剂而言，与诸如乳剂等其他剂型不同，对药物的水溶或脂溶性能并不需要过高的要求，因此，活性成分本身在水溶和脂溶方面的区别并不会使两者构成较大的差异；本领域技术人员在看到拉西地平和氨氯地平这两种药物时，会联想到它们属于一类性质和功效接近的药物；因而用氨氯地平替代拉西地平，将替米沙坦和氨氯地平联用是显而易见的。（2）己公司提交的附件2公开内容并不意味着教导了包含氨氯地平与血管紧张素受体阻滞剂的药物组合物只能通过或应当通过混合才能制得，因此，附件2并没有构成得到本发明的技术障碍；相反，本领域技术人员公知两种药物联用后，其可能存在相互作用，利用双层片剂可有效解决这一技术问题；并且，对比文件3中也明确公开了一种双层片剂，对比文件3中公开的其他剂型并不构成对选择双层片剂的技术障碍；另外，对比文件2中已经指出或至少暗示了由于替米沙坦层中的碱性试剂的存在，会使得另一层中的药物活性受到影响，将其制成双层片剂，使替米沙坦和碱性试剂位于一层，而使另一活性成分位于另一层，可以有效解决这一问题，因此对比文件2已经给出了上述技术手段可以有效提高替米沙坦中碱性辅料和其他活性成分的相容性，将其相互影响降低到最小的技术启示；对于本发明而言，在将氨氯地平和替米沙坦组合后，尤其是替米沙坦层中应用了对该活性成分而言常见的碱性试剂时，由于其使药物的pH值偏离了常规pH值，增加了给其他药物活性成分造成影响的可能性；在此基础上，本领域技术人员有动机根据对比文件2的启示得到本申请请求保护的技术方案。（3）子公司所强调的本发明解决了氨氯地平与替米沙坦中碱性辅料之间的不相容的问题；本申请说明书中仅仅提供了如何制备本发明的药剂的实施例，既未通过实验对氨氯地平在碱性环境下的稳定性进行研究并加以证实，也未给出任何实验数据证实氨氯地平和替米沙坦组合制成双层片剂后，在稳定性、生物利用度上有何预料不到的改善，因此，根据说明书中记载，本发明并未取得任何预料不到的技术效果。（4）本申请是否具备创造性，依据的是中华人民共和国专利法第二十二条第三款，并且，欧洲专利局在审查时采用的对比文件与本决定中采用的对比文件并不相同，因而所得出的是否具备创造性的结论与本决定依据另外的对比文件得出的结论也不具备可比性。另外，他国对一项专利申请的审查结果对中国的行政审批并不具备约束力，欧洲专利局的审查结果和观点不能影响中国的审查标准和结论。 综上所述，己公司的意见陈某以及附件1-3均不能证实本申请权利要求1-14具备创造性，在对比文件3和2的基础上，本申请权利要求1-14不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。 专利复审委员会作出第47265号决定，决定：维持国家知识产权局于2010年6月11日针对本申请所作出的驳回决定。 己公司不服第47265号决定，于法定期限内到北京市第一中级人民法院提起行政诉讼。 在本案诉讼阶段，己公司向原审法院提交了以下证据： 1、对比文件3及其部分中文译文。 其中文译文下标第1页[说明书第4页第1段]记载：“应理解，所述组合物中的化合物可以以相同或不同的药物制剂同时给药，或者可以依次给药。如果依次给药，那么第二种成分以及任何后续的活性成分的延迟给药不应损害到活性成分组合的治疗效果。还应理解，无论是同时给药还是依次给药，组合中的化合物或其任一者的生理功能性衍生物均可以各自给药或者多次给药或者以任何组合形式给药。 该页[说明书第7页第3段]记载：“制剂包括适于口服、直肠、鼻内、局部（包括经皮、口含和舌下）、阴道或胃肠下（包括皮下、肌肉、静脉内和皮内）给药的制剂。所述制剂可方便地存在于单位剂型中，并且可以以药学技术范围内广为人知的任何方法制备。所述方法代表了本发明的另外特征，并且包括以下步骤：将活性成分与构成一种或多种辅料的载体混合。通常，通过将所述活性成分与液体载体或精细研磨的固体载体（或两者兼而有之）混合均匀、紧实来制备所述制剂，然后在需要时将产品成型。” 其中文译文下标第2页[说明书第9页第27行至第10页第11行]：“本发明的含两种活性成分的药物组合物，可根据制药行业中广为人知的常规技术制备。因此，例如可将拉西地平和替米沙坦与适宜的赋形剂一起混合，所述赋形剂例如是前述用于各活性成分单独制剂的那些赋形剂。例如可以对混合物通过直接压片或采用其他常规方法得到片剂。也可经常规方法制备双层片剂。因此，例如，可使用带有两个填充装置的适宜的压片机分别压制两种混合物。也可以使用适当的填充机，将混合物与适当的赋形剂一起填充于明胶胶囊中来制备胶囊剂。用于口服或直肠给药的控制剂型，可以使用与控释剂型相关的常规方式制备。” 该页下标倒数第1段至第3页第1段记载： “实施例2： 通过以下步骤制备下述制剂：将替米沙坦喷雾干燥颗粒与山梨醇和硬脂酸镁混合；然后将拉西地平颗粒与余下的硬脂酸镁混合，最后与山梨醇混合；用带有两个填充装置的适当的压片机分别压制这两种混合物，得到双层片剂。原料中包括替米沙坦、拉西地平、聚维酮、乳糖单水合物、氢氧化钠、葡甲胺和山梨醇。” 中文译文第3页至第4页记载： “可以通过以下步骤制备下述制剂（实施例3a-3d）：将含拉西地平、山梨醇和聚维酮的颗粒与替米沙坦喷雾干燥颗粒混合，然后加入硬脂酸镁并压片。”上述实施例3a-3d的原料包括替米沙坦、拉西地平、聚维酮、山梨醇、氢氧化钠、葡甲胺、山梨醇和硬脂酸镁。 中文译文下标第4页记载： “实施例4 通过以下步骤制备下述制剂：将替米沙坦喷雾干燥颗粒、山梨醇与拉西地平和聚维酮制粒，然后加入山梨醇和硬脂酸镁并压片。”该实施例的原料包括拉西地平、聚维酮、山梨醇、替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺和硬脂酸镁。 2、对比文件2及其对应的中国发明专利申请公开说明书CN1615123A，其中国申请日为2002年1月16日，公开日为2005年5月11日。 其说明书下标第4页第1段记载：“本发明涉及一种双层片制剂，其含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦和利尿剂，如氢氯噻嗪（HCTZ）。本发明还提供了制备所述双层片剂的方法。” 其说明书下标第5页第2段记载：“因此，本发明的一个目的就是提供一种包含替米沙坦和利尿剂如HCTZ的固定剂量的组合药物，所述的组合药物显示出所需的快速溶解、速释释放药物的特征以及足够的稳定性。” 该页第4段记载：“将替米沙坦和HCTZ组合的这种方法并不可行，因为HCTZ与碱性化合物如常规替米沙坦制剂中的成分葡甲胺是不相容的，并且与崩解片的溶出相比，HCTZ从溶解片基质中溶出的速率减慢了。” 该页第5-6段记载：“一些有助于克服这种不相容性问题的制剂方法已经被研究。一种典型的方法是在流化床制粒机中用含有水溶性聚合物如羧丙基纤维素、羧丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物溶液，将HCTZ颗粒包衣，从而减少HCTZ颗粒与替米沙坦制剂在混合和压缩过程中的表面接触面积。然而，这些方法并不能将HCTZ与替米沙坦制剂在压片过程中的接触面积充分降低到能获得想要的延长保存期的粒度。 而且，由于聚合物的凝胶特性，HCTZ从含有包衣的HCTZ的替米沙坦制剂中的溶出速率更加慢。” 该页最后1段记载：“另一种方法是分别制备能将其填充到胶囊中的大小和形状的替米沙坦和HCTZ的薄膜包衣片剂。通过将剂量分成两至四个单个的替米沙坦的小片和分成一或两个HCTZ的小片，可以使型号为1到0的胶囊填满。然而采用这种方法的药物，由于较大的胶囊外壳的延迟效应，相对单个个体而言，替米沙坦的溶解速率降低了。此外，考虑到病人的顺应性，认为零号胶囊是不安全的。” 该说明书下标第6页第3段记载：“按照本发明的双层片，能使水溶性差的替米沙坦获得一种不受pH值影响的大量溶解，从而使药物在生理pH水平更易于溶解，并且也能使利尿剂从快速崩解片基质中速释释放。同时，双层片结构克服了由利尿剂如HCTZ和替米沙坦制剂中的碱性成分不相容所导致的稳定性问题。” 3、复审程序的附件2及其部分中文译文。 中文译文仅1页，其第1段记载：“本发明涉及药物组合物，其包含对映异构纯的（S）-氨氯地平、ARB（血管紧张素受体拮抗剂）以及任选的其他活性成分，涉及治疗、预防或控制心血管疾病和病症、及其症状，及其用途。”第2段记载：“由于便于给药，片剂和胶囊是最有利的口服剂型单位，而在此情况下需要固体赋形剂。需要时，可通过标准的水化或非水化技术将片剂进行包衣。所述剂型可以由任何药学方法制备。通常，药物组合物和剂型通过将活性成分与液体载体或精细研磨的固体载体（或两者兼而有之）混合均匀、紧实来制备，然后在需要时将产品成型，获得所期望的外观。” 北京市第一中级人民法院认为：本领域技术人员在对比文件2、3的基础上得到本申请权利要求1的技术方案是显而易见的，本申请权利要求1不具备《专利法》第二十二条第三款所规定的创造性。丑公司明确表示其在本案中提起的诉讼理由仅针对本申请权利要求1而提出，若权利要求1不具备创造性，则不再坚持本申请权利要求2-14亦具备创造性。因此，对于第47265号决定中关于权利要求2-14创造性的相关认定，不再予以评述。综上，专利复审委员会作出的第47265号决定认定事实清楚，适用法律正确，依法予以维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，判决：维持中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会作出的第47265号复审请求审查决定。 己公司不服原审判决向本院提出上诉，请求撤销原审判决，撤销第47265号决定。己公司主要上诉理由是：一、第47265号决定错误地理解了对比文件3，没有从本领域普通技术人员的角度对对比文件3进行整体把握。二、第47265号决定错误地解读了对比文件2，对比文件2中没有公开或给出解决本申请技术问题的技术启示。三、第47265号决定是在预先了解到本申请的技术内容和技术效果之后，才寻找到对比文件2、3来评述权利要求1的创造性，属于“事后诸葛亮”的评价方式。 专利复审委员会服从原审判决。 本院经审理查明，原审判决查明事实清楚，证据采信得当，且上述事实有经庭审质证的本申请申请公开文本、对比文件2和对比文件3及其部分中文译文、附件2及其部分中文译文、当事人陈某等证据在案佐证，证据充分，本院对原审法院查明的事实予以确认。 本院认为，《专利法》第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”本案中，权利要求1请求保护一种医药片剂，其包含在溶解性片剂基质中的替米沙坦第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的氨氯地平的第二层，其中所述溶解性片剂基质包含碱性试剂、水溶性稀释剂及任选地其它赋形剂及佐剂，其中所述碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱性氨基酸及葡甲胺。对比文件3中记载了一种包含替米沙坦和拉西地平的药物组合物，按照常规技术制成双层药片，各活性成分可与各自适宜的赋形剂混合（参见说明书第10页第2-3、5-6行），其实施例2公开了一种具体的包含碱性试剂氢氧化钠、葡甲胺和水溶性稀释剂一水合乳糖和山梨醇及其它辅料的双层片剂。本申请权利要求1与对比文件3的区别在于：（1）有一种活性成分不同，本申请权利要求1中是氨氯地平，对比文件3中是拉西地平；（2）本申请权利要求1中限定了各层的基质辅料，替米沙坦层包含在溶解性片剂基质中，且所述溶解性片剂基质包括选自碱金属、碱性氨基酸及葡甲胺的碱性试剂、水溶性稀释剂，氨氯地平层包含在崩解或侵蚀性片剂基质中，对比文件3中的双层片剂包含NaOH、葡甲胺、一水合乳糖和山梨醇等辅料，但未明确它们位于哪一层。基于上述区别技术特征，本申请要解决的技术问题是提供一种稳定的替米沙坦和氨氯地平的双层片剂。 对于以上区别特征，本领域技术人员公知，氨氯地平和拉西地平均为二氢吡啶类钙离子通道阻断剂，母核结构、理化性质和活性均类似，本领域技术人员容易想到用氨氯地平代替拉西地平用于所述双层片剂。对于双层片剂，对比文件3中已经指出，各层中的活性成分可以采用适宜的辅料（参见说明书第9页第2-3行），本领域技术人员可以根据两种活性成分的性质对辅料基质进行相应的选择。对比文件2中指出由于氢氯噻嗪和碱性试剂如葡甲胺等替米沙坦的常用组分不相容，为解决该问题，对比文件2中将两种活性成分制成双层药片，并使替米沙坦和碱性试剂、水溶性稀释剂和任选的其他赋形剂和助剂的成分位于同一层，从而杜绝了反应导致的不稳定（参见对比文件2权利要求1；说明书第2页第16-19行，实施例4）。由此可知，由于替米沙坦层中的葡甲胺等碱性试剂偏离了常规的pH值范围，其可能对其他活性成分造成影响，因而在面对同样的技术问题时，本领域技术人员能够从同样属于包含替米沙坦的双层片剂的对比文件2中获得启示，使碱性试剂如葡甲胺等位于替米沙坦层，并将包含碱性试剂、水溶性稀释剂和任选的其他赋形剂和助剂的溶解性片剂基质中的替米沙坦层和溶解或侵蚀性片剂基质中的氨氯地平层制成双层片剂。因此，现有技术中已经给出了在对比文件3的基础上选择上述区别技术特征，从而得到本申请权利要求1的双层片剂的技术启示，在此启示下，本领域技术人员得到本申请权利要求1的技术方案是的显而易见的。另外，本申请中也缺乏实验数据支持本申请取得了预料不到的技术效果。因此，基于对比文件3和2，原审法院及专利复审委员会认定本申请权利要求1没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性并无不当。己公司有关上诉理由不能成立，本院不予支持。 丑公司中明确表示其在本案中提起的诉讼理由仅针对本申请权利要求1而提出，若权利要求1不具备创造性，则不再坚持本申请权利要求2-14亦具备创造性。因此，对于第47265号决定中关于权利要求2-14创造性的相关认定，本院不再予以评述。 综上，己公司的上诉主张缺乏事实及法律依据，其上诉请求本院不予支持。原审判决认定事实清楚，适用法律正确，依法应予维持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十一条第（一）项之规定，判决如下： 驳回上诉，维持原判。 一、二审案件受理费各人民币一百元，寅公司负担（均已交纳）。 本判决为终审判决。 审　判　长　　刘晓军 代理审判员　　马　军 代理审判员　　袁某 二Ο一四年十二月十九日 书　记　员　　王真宇 书　记　员　　崔馨娜 本案法律依据 中华人民共和国专利法(2008修正) 第22条3款 中华人民共和国行政诉讼法 第54条1款1项 中华人民共和国行政诉讼法 第61条1款1项