财团法人某教育基金会与国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案

行政> 行政行为> 行政裁决 案 号：(2022)最高法知行终576号 审理法官： 邓某 徐飞 张新锋 文书类型： 判决书 公开类型： 文书公开 审理法院： 最高人民法院 审结日期：2023.12.15 案件类型： 行政二审 审理程序： 二审 权责关键词： 合法 新证据 维持原判 // 财团法人某教育基金会与国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案 中华人民共和国最高人民法院 行政判决书 (2022)最高法知行终576号 上诉人(一审原告、专利申请人)：财团法人某教育基金会。 代表人：陈某某，该基金会董事长。 委托诉讼代理人：马某，甲公司专利代理师。 被上诉人(一审被告)：国家知识产权局。住所地：北京市海淀区某地。 法定代表人：申某，该局局长。 委托诉讼代理人：张某，该局审查员。 委托诉讼代理人：宋某，该局审查员。 上诉人财团法人某教育基金会(以下简称某教育基金会)与被上诉人国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，涉及专利申请人为某教育基金会、名称为“无/低副作用的抗结核病药物复方”的发明专利申请(以下简称本申请)。国家知识产权局作出第262558号复审请求审查决定(以下简称被诉决定)，维持国家知识产权局于2019年4月10日对本申请作出的驳回决定；某教育基金会不服，向北京知识产权法院提起诉讼。北京知识产权法院于2022年4月27日作出(2021)京73行初19578号行政判决，驳回某教育基金会的诉讼请求；某教育基金会不服，向本院提起上诉。本院于2022年9月7日立案后，依法组成合议庭，并于2023年5月15日询问当事人，上诉人某教育基金会的委托诉讼代理人马某，被上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人张某、宋某2庭参加询问。本案现已审理终结。 本案基本事实如下：本申请系名称为“无/低副作用的抗结核病药物复方”的发明专利分案申请，申请人为某教育基金会，申请号为201610140172.8，申请日为2011年4月20日，分案申请递交日为2016年3月11日，公开日为2016年8月10日。作为本案审查基础的权利要求为某教育基金会在复审阶段于2021年3月17日提交的修改后的权利要求，共11项，其中权利要求6为： “6.一种无肝毒性药物复方，其特征在于，包含： 该抗结核病药物包含异烟碱酰胺、立复霉素、丙基硫异烟碱酰胺、乙酰胺醇或前述任两种以上的组合； 该化合物为酰胺水解酶抑制剂， 该化合物减少该抗结核病药物经过酰胺水解酶引起肝毒产物。” 2019年4月10日，国家知识产权局经其原审查部门审查，决定驳回本申请。主要理由包括：某教育基金会于2018年11月28日提交的本申请权利要求1-10不具备《中华人民共和国专利法》(2008年修正，以下简称专利法)第二十二条第三款规定的创造性。 国家知识产权局原审查部门引用的证据包括：1.对比文件1：WO2010009572A1，公开日为2010年1月28日。2.对比文件2：《利福平致大鼠肝损伤模型肝组织CYP2E1表达的动态观察》，楼航芳等，《浙江中西医结合杂志》，第20卷，第6期，第346-350页，公开日为2010年12月31日。 针对某教育基金会提出的复审请求，国家知识产权局除上述证据外，还引用了如下证据：1.公知常识性证据1：《临床药理学》，赵香兰等，中山大学出版社，第145页，2007年8月。2.公知常识性证据2：《处方药使用手册》，《药学服务指南丛书》编委会，群言出版社，第196页，2005年4月。 2021年6月17日，国家知识产权局作出被诉决定认为：(一)在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识或进一步结合对比文件2得到本申请权利要求6的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，且技术效果能够预期，本申请权利要求6不具备创造性。(二)本申请从属权利要求7-11也不具备创造性。国家知识产权局据此决定：维持其于2019年4月10日对本申请作出的驳回决定。 某教育基金会不服，向一审法院提起诉讼，一审法院于2021年12月21日立案受理。某教育基金会诉讼请求：撤销被诉决定，判令国家知识产权局重新作出审查决定。事实和理由为：被诉决定遗漏本申请权利要求6与对比文件1的区别特征，对比文件1公开的是细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂，与酰胺水解酶抑制剂是两个不同的化合物，对比文件1未公开“该化合物为酰胺水解酶抑制剂”。本领域技术人员由对比文件1结合对比文件2难以预料到酰胺水解酶抑制剂可用于降低抗结核药物的肝毒性。因此，本申请权利要求6具备创造性，在此基础上，本申请其他权利要求也具备创造性。 国家知识产权局辩称：坚持被诉决定意见。 一审法院经审理认定了上述事实。 一审法院认为： 首先，本申请权利要求6中的酰胺水解酶抑制剂与对比文件1中的细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂均为作为抑制剂的化合物，如果所选择的化合物为同一化合物，无论化合物是作为酰胺水解酶抑制剂还是细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂，其化合物本身固有的化学结构并没有发生变化，即便本申请发现了同一化合物具有酰胺水解酶抑制剂的作用机理，并不影响本领域技术人员根据细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂的作用机理选择同一化合物，从而组成相同的药物复方。 其次，化合物同时具有不同作用机理是常见现象，没有证据表明“该化合物为酰胺水解酶抑制剂”与“该化合物作为细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂”之间具有天然的排斥，根据本申请说明书表3、表6筛选细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂的结果和表8筛选酰胺水解酶抑制剂的结果也可以看出，大部分中药成分既是细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂，又是酰胺水解酶抑制剂，且对比文件1与本申请具有相同化合物群组，因此，作为酰胺水解酶抑制剂化合物与作为细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂的化合物实际多为同一化合物。 再次，化合物无论是作为酰胺水解酶抑制剂，还是作为细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂，其在本申请中与对比文件1中的目的相同，均在于降低抗结核药物的肝毒性或者使抗结核药物无肝毒性，无论从哪个机理表述化合物，最后的试验终点均是对肝毒性的评价，本领域技术人员仅需按照科学的评价获得评价结果较优或者评价结果可以认为无肝毒的复方化合物即可。根据对比文件1的教导评价为降低肝毒性的复方或者评价为无肝毒性的复方的技术效果是本领域技术人员可以合理预见的。 此外，根据对比文件1说明书中发明内容部分记载，其发明的次一目的是在于提供一种含异烟碱酰胺(INH)低副作用的新复方，将异烟碱酰胺(INH)合并使用细胞色素P4502E1(CYP2E1)的选择性抑制剂双硫仑(DSF)，以及酰胺水解酶的抑制剂硝基苯酚磷酸二酯(BNPP)，以降低异烟碱酰胺(INH)所引起的肝毒性等副作用。即，对比文件1不仅公开了“酰胺水解酶抑制剂”机理本身，而且公开了具体的化合物，本领域技术人员亦可以通过在对比文件1已给的抑制剂化合物范围内的进一步筛选，经合适的评价进而得到本申请权利要求6所保护的技术方案，且该技术效果也是本领域技术人员可以合理预见的。 因此，某教育基金会所述“该化合物为酰胺水解酶抑制剂”的技术特征以及与“细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂”的区别，被诉决定实际上已充分考虑，被诉决定并未遗漏本申请权利要求6与对比文件1的区别特征。在此基础上，被诉决定认定本申请权利要求6不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，结论无误，一审法院予以确认。一审法院确认被诉决定关于本申请从属权利要求7-11不具备创造性的评述，未予赘述。 一审法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：“驳回原告财团法人某教育基金会的诉讼请求。案件受理费人民币100元，由原告财团法人某教育基金会负担。” 某教育基金会不服一审判决，向本院提起上诉，请求：撤销一审判决及被诉决定，判令国家知识产权局重新作出审查决定。事实和理由：(一)被诉决定及一审判决遗漏了本申请权利要求6相对于对比文件1的区别特征“该化合物为酰胺水解酶抑制剂”。本申请首次将酰胺水解酶抑制剂用于降低抗结核药物的肝毒性。现有技术未公开抑制酰胺水解酶可以降低抗结核药物的肝毒性，也未公开与抗结核药物合并使用的化合物具有抑制酰胺水解酶的效果，可作为酰胺水解酶抑制剂，更未公开抗结核药物合并酰胺水解酶抑制剂的组合。(二)本申请权利要求6要求保护的无肝毒抗结核药物“复方”包含多种抗结核药物，各种抗结核药物肝毒性代谢物的代谢机理不尽相同，必须相应地调整降肝毒物质，被诉决定忽略了这种差异。对比文件1的试验终点为异烟碱酰胺(INH)的肝毒性，而本申请的试验终点为异烟碱酰胺(INH)、丙基硫异烟碱酰胺(PZA)等复方药物中个别成分的肝毒性，本领域技术人员不会由抑制异烟碱酰胺(INH)肝毒性的方法推及到抑制丙基硫异烟碱酰胺(PZA)肝毒性的方法。即便是同一化合物，也需要适当的给药模式、适当的剂量、谨慎研究实验才能达成功效，不可以用公知常识轻易推及。(三)在本申请独立权利要求6具备创造性的前提下，其从属权利要求7-11也具备创造性。(四)本申请同族申请已在多国核准，本申请要求保护的药物复方若能成功上市将是最有效的无肝毒性抗结核药物，一个化合物同时抑制酰胺水解酶和细胞色素P4502E1(CYP2E1)，可以降低制药成本。 国家知识产权局辩称：一审判决认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，请求法院在查明事实的基础上，驳回上诉，维持原判。 本案二审期间，当事人均未向本院提交新证据。 本院经审理查明：一审法院认定的事实属实，本院予以确认。 本院另查明，本申请说明书有如下记载： “[0013]可达成上述发明目的的无/低副作用的抗结核病药物新复方，内含药学有效量的异烟碱酰胺(isoniazid,INH)，或再并用药学有效量的其它复方药物，合并使用药学有效量的细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂或酰胺水解酶(amidase)抑制剂，其中CYP2E1抑制剂或amidase抑制剂选自于下列化合物所组成群组：正二羟愈疮酸(Nordihydroguaiareticacid)、(-)-表儿茶素没食子酸酯((-)-Epigallocetechin-3-gallate)、茵陈色原酮(Capillarisin)、山奈酚(Kaempferol)、根皮素(Phloretin)、橙皮素(Hesperetin)、6-姜辣醇(6-Gingerol)、没食子酸(gallicacid)、异甘草素(Isoliquritigenin)、柚皮素(Narigenin)、二氢化槲皮素((+)-Taxifolin)、汉黄芩素(Wongonin)、原儿茶酸(Protocatechuicacid)、儿茶素((+)-Catechin)、β-奈黄酮(β-naphthoflavone)、恩贝素(Embelin)、反式肉桂酸(trans-Cinnamicacid)、表儿茶酚((-)-Epicatechin)、根皮苷(Phloridzin)、鲸蜡醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯去乙水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚乙二醇PEG2000、聚乙二醇PEG400、聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物PLURONICF-68、聚乙二醇PEG4000、反式肉桂醛(Trans-Cinnamaldehyde)、大豆甘元(Daidzein)、异牡荆素(Isovitexin)、β-香叶烯(β-Myrcene)、懈皮素(Quercetin)、(+)-柠檬烯((+)-Limonene)、杨梅素(Myricetin)、懈皮(Quercitrin)、木犀草素-7-葡萄糖苷(Luteolin-7-Glucoside)、桑叶素(Morin)、新橙皮苷(Neohesperidin)、橙皮苷(Hesperidin)、(-)-表没食子儿茶素((-)-Epigallocatechin)、木犀草素(Luteolin)、金丝桃苷(Hyperoside)、十四烷酸乙酯(EthylMyristate)、柽柳素(Tamarixetin)、黄芩素(Baicalein)、芸香素(Rutin)、黄芩(Baicalin)、芹菜素(Apigenin)、(+)-表儿茶素((+)-Epicatechin)、(-)-表儿茶素没食子酸酯((-)-Epicatechin-3-gallate)、水飞蓟宾(Silybin)、牡荆素(Vitexin)、金雀异黄酮(Genistein)、异鼠李素(Isorhamnetin)、香叶木素(Diosmin)、葛根素(Puerarin)、或伞形花内酯(Umbelliferone)、高良姜素(Galangin)、非瑟酮(fisetin)、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、二水磷酸氢钙、甘露醇Mannitol、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、蔗糖素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂EudragitS100、交联羧甲基纤维素钠、薄荷脑、邻磺酰苯酰亚胺、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、葡萄糖结合剂、柠檬酸、气相二氧化硅、聚乙二醇PEG8000、山梨酸、柠檬油、羟丙基纤维素、苯甲酸钠、乙酰磺胺酸钾、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、环己氨基磺酸钠、乳糖单水合物、麦芽糖糊精、甘油二十二烷酸酯、氧化铁红、单硬脂酸甘油酯、共聚维酮K28、淀粉乙酸酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、聚维酮K-30、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、聚乙二醇硬脂酸酯15、丁基羟基茴香醚。” 本申请说明书表3(见判决书附件1)示出使用细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂的筛选套组(CYP2E1HighThroughputInhibitorScreeningKit，BDBioscience，美国)进行筛选，中药药引的CYP2E1抑制率。 本申请说明书表6(见判决书附件2)示出使用人类肝脏微粒体细胞色素P4502E1(CYP2E1)进行细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂筛选，中药药引的CYP2E1抑制率。 本申请说明书表8(见判决书附件3)示出体外筛选中药纯成份所测出的酰胺水解酶抑制率。 本院认为：本申请申请日为2011年4月20日，在2008年修正的专利法施行日(2009年10月1日)之后、2020年修正的专利法施行日(2021年6月1日)之前，本案应适用2008年修正的专利法。本案二审争议焦点是：本申请权利要求6是否具备创造性，具体为：(一)被诉决定是否遗漏本申请权利要求6与对比文件1关于机理的区别特征；(二)现有技术是否存在将酰胺水解酶抑制剂与本申请权利要求6限定的不同抗结核药物的一种或两种合用以降低肝毒性的技术启示。 专利法第二十二条第三款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。在判断要求保护的技术方案是否具备创造性时，首先应当将该技术方案与最接近的现有技术相比较，确定区别特征和要求保护的技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示。如果现有技术中存在启示，则要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。 (一)被诉决定是否遗漏本申请权利要求6与对比文件1关于机理的区别特征 某教育基金会主张，本申请权利要求6限定了“该化合物为酰胺水解酶抑制剂”“该化合物减少该抗结核病药物经过酰胺水解酶引起肝毒产物”。现有技术未公开抑制酰胺水解酶可以降低抗结核药物的肝毒性，也未公开与抗结核药物合并使用的化合物具有抑制酰胺水解酶的效果，可作为酰胺水解酶抑制剂，更未公开抗结核药物合并酰胺水解酶抑制剂的组合。对比文件1与本申请降低抗结核药物肝毒性的机理不同。被诉决定遗漏了本申请权利要求6与对比文件1关于机理的区别特征。 对此，本院认为，本申请权利要求6要求保护一种无肝毒性药物复方。组合物或化合物产品专利通常采用结构和/或组分表征技术特征。机理是药物成分发挥作用、药物用途得以实现的客观原理，通常既非实现技术效果的技术手段，也非技术手段所产生的技术效果，而是技术手段发挥技术效果的客观原理。机理只能被发现，不能被发明。在组合物或化合物产品权利要求的新颖性、创造性判断中，原则上只有当机理体现在对产品结构和/或组分的改进时，才予以考虑。机理的不同通常不作为要求保护的技术方案与现有技术的区别特征。 本案中，本申请权利要求6要求保护抗结核药物合并酰胺水解酶抑制剂的组合，以降低由抗结核药物引起的肝毒性。对比文件1公开了抗结核药物异烟碱酰胺(INH)合并细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂的组合，以降低由异烟碱酰胺(INH)引起的肝毒性。虽然本申请权利要求6中降低抗结核药物肝毒性的化合物是酰胺水解酶抑制剂，而对比文件1是细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂，但是，根据本申请说明书第[0013]段以及表3、6、8的记载可知，酰胺水解酶抑制剂和细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂对应的化合物群组基本是一致的。除个别化合物如葛根素、伞形花内酯未显示出CYP2E1抑制活性而具有一定酰胺水解酶抑制活性外，大部分化合物既是细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂又是酰胺水解酶抑制剂。本申请权利要求6并未限定酰胺水解酶抑制剂的具体化合物，也未限定其组分。如果选择的具体化合物为同一化合物，无论是作为对比文件1的细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂用于降低抗结核药物的肝毒性，还是作为本申请权利要求6的酰胺水解酶抑制剂用于降低抗结核药物的肝毒性，化合物本身的结构并未发生变化。可见，本申请权利要求6与对比文件1作用机理的不同并未体现在对产品结构和/或组分的改进上，故不构成本申请权利要求6与对比文件1的区别特征。某教育基金会关于被诉决定遗漏区别特征的上诉主张不能成立，本院不予支持。 (二)现有技术是否存在将酰胺水解酶抑制剂与本申请权利要求6限定的不同抗结核药物的一种或两种合用以降低肝毒性的技术启示 某教育基金会上诉主张，本申请权利要求6要求保护的无肝毒抗结核药物“复方”包含多种抗结核药物，各种抗结核药物肝毒性代谢物的代谢机理不尽相同，被诉决定忽略了这种差异；本领域技术人员不会由对比文件1中抑制异烟碱酰胺肝毒性的方法推及到本申请中抑制丙基硫异烟碱酰胺肝毒性的方法；即便是同一化合物，也需要适当的给药模式、适当的剂量、谨慎研究实验才能达成功效，不可以用公知常识轻易推及。 对此，本院认为，公知常识性证据1揭示了吡嗪酰胺(即丙基硫异烟碱酰胺)和异烟肼(即异烟碱酰胺)药物“由于化学上的相似性，可产生交叉肝毒性，因此在临床上如其中有一种药发生了肝毒反应，就不应再考虑用其类似物替代”，由此，本领域技术人员容易想到吡嗪酰胺与异烟肼的代谢过程及肝损伤机制可能存在相似的地方。如前所述，酰胺水解酶抑制剂和细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂对应的化合物群组是一致的，即使不清楚所述化合物是否还通过抑制酰胺水解酶发挥降低肝毒性的作用，本领域技术人员也有动机将对比文件1中作为细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂的化合物用于降低与异烟碱酰胺化学结构相似或与细胞色素P4502E1(CYP2E1)代谢相关的其它抗结核药物的肝毒性。因此，对比文件1中的细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂化合物可用于降低丙基硫异烟碱酰胺的肝毒性是容易预期的。同时，结合对比文件2及公知常识性证据2给出的技术启示，进一步将细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂与异烟碱酰胺、利福平(立复霉素)、吡嗪酰胺、乙酰胺醇中的任两种以上合用以降低肝毒性也是本领域技术人员容易想到的。被诉决定在评述时已经考虑本申请权利要求6要求保护的复方中多种抗结核药物的差异，本院对此予以确认，不再赘述。鉴于作用机理的不同不影响对本申请创造性的认定，本院能够认定现有技术给出了将酰胺水解酶抑制剂与本申请权利要求6限定的不同抗结核药物的一种或两种合用以降低肝毒性的技术启示。 对于某教育基金会主张的即便是同一化合物，也需要适当的给药模式、适当的剂量、谨慎研究实验才能达成功效，不可以用公知常识轻易推及的问题，本院认为，首先，化合物的给药模式、剂量根据其理化性质、药代动力学特性等因素通过常规实验手段可以确定，动物实验也是筛选药物活性的常规实验阶段，基于对比文件1公开的内容确定给药模式、剂量和通过动物实验验证药效是本领域技术人员容易做到的。其次，化合物无论是作为酰胺水解酶抑制剂，还是作为细胞色素P4502E1(CYP2E1)抑制剂，其在本申请中与对比文件1中的用途均是降低抗结核药物的肝毒性，无论通过哪个机理发挥作用，最后的试验终点均是对降低肝毒性效果的评价，本领域技术人员选择效果更优的复方化合物即可。某教育基金会的上述主张不能成立。 对于某教育基金会所主张的本申请同族申请已在多国获得授权，本申请要求保护的药物复方若成功上市可以降低制药成本等，本院认为，首先，本申请并不涉及化合物或组合物结构或组分的改进，只是发现了现有化合物降低抗结核药物肝毒性的其他作用机理，无证据证明其相对于对比文件1存在降低成本的优势。其次，药物是否上市，与其是否可以授予专利权之间没有必然联系。其同族申请在其他国家的审查结论对本申请的审查结论亦不具有约束力。本申请权利要求6要求保护的复方具有低/无肝毒性的效果是基于对比文件1、对比文件2和公知常识性证据1、2的内容能够预期的。故某教育基金会的上述主张，不影响关于本申请创造性的认定。 基于前述分析，被诉决定关于本申请权利要求6不具备创造性的认定并无不当，本院予以确认。鉴于本申请权利要求6不具备创造性，某教育基金会关于在本申请权利要求6具备创造性的前提下，其从属权利要求7-11也具备创造性的主张，亦不能成立。 综上所述，某教育基金会的上诉请求不能成立，应予驳回。一审判决认定事实清楚，适用法律正确，应予维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下： 驳回上诉，维持原判。 二审案件受理费人民币100元，由财团法人某教育基金会负担。 本判决为终审判决。 审 判 长 邓 卓 审 判 员 徐 飞 审 判 员 张新锋 二〇二三年十二月十五日 法官助理 胡振芳 技术调查官郑红蕾 书记员张某2 本案法律依据 中华人民共和国专利法(2008修正) 第22条3款 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第69条 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第89条1款1项