某国际有限公司、中华人民共和国国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案

行政> 行政行为> 行政裁决 案 号：(2021)最高法知行终1171号 审理法官： 崔某 顾正义 柯胥宁 文书类型： 判决书 公开类型： 文书公开 审理法院： 最高人民法院 审结日期：2023.09.28 案件类型： 行政二审 审理程序： 二审 权责关键词： 合法 关联性 合法性 新证据 证据确凿 维持原判 // 某国际有限公司、中华人民共和国国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷上诉案 中华人民共和国最高人民法院 行 政 判 决 书 （2021）最高法知行终1171号 上诉人（一审原告、专利申请人）：某国际有限公司。住所地：德意志联邦共和国莱茵河畔。 代表人：迪某，该公司专利顾问。 代表人：马某，该公司专利顾问。 委托诉讼代理人：罗某，某律师事务所律师。 委托诉讼代理人：关某，某律师事务所律师。 被上诉人（一审被告）：中华人民共和国国家知识产权局。住所地：中华人民共和国北京市海淀区某地。 法定代表人：申某，该局局长。 委托诉讼代理人：韦某，该局审查员。 委托诉讼代理人：王某，该局审查员。 甲公司（以下简称乙公司）与被上诉人中华人民共和国国家知识产权局（以下简称国家知识产权局）发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，乙公司、名称为“包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的药物组合物”的发明专利申请（以下简称本申请）。国家知识产权局作出第196604号复审请求审查决定（以下简称被诉决定），维持其于2018年3月12日作出的驳回本申请的决定；乙公司不服，向中华人民共和国北京知识产权法院（以下简称一审法院）提起诉讼，请求撤销被诉决定，判令国家知识产权局重新作出审查决定。一审法院于2021年6月28日作出（2020）京73行初6367号行政判决，丙公司的诉讼请求；乙公司不服，向本院提起上诉。本院于2021年11月29日立案后，依法组成合议庭审理了本案，并分别于2022年11月25日、2023年4月17日询问当事人，丁某的委托诉讼代理人罗某、关某，被上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人韦某、王某到庭参加两次询问。本案现已审理终结。 本案基本事实如下：本申请系名称为“包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的药物组合物”的发明专利申请，戊公司，申请号为201410482945.1，申请日为2008年8月15日，优先权日为2007年8月16日，公开日为2015年2月18日。作为本案审查基础的权利要求为： “1.药物组合物，其包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物1-氯-4-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-（（S）-四氢呋喃-3-基氧基）-苄基]-苯以及DPPIV抑制剂， 其中所述DPPIV抑制剂为1-[（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤或其可药用盐， 包含10mg、15mg、20mg、或25mg量的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物， 包含2.5mg或5mg量的DPPIV抑制剂， 其特征在于所述量以每日一次给药， 其特征在于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与DPPIV抑制剂以单剂型存在， 其特征在于将药物组合物配制用于以固体形式来给药的口服给药。 2.权利要求1的药物组合物，其用于在有此需要的患者中： 治疗II型糖尿病或 -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c。 3.权利要求2的药物组合物，其用于改善II型糖尿病患者的血糖控制。 4.权利要求2或3的药物组合物，其中所述患者为经诊断患有选自超重、肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖中的一种或多种的个体。 5.权利要求2或3的药物组合物，其中所述患者为显示一种、两种或更多种下列症状的个体： （a）空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL； （b）餐后血糖等于或大于140mg/dL； （c）HbAlc值等于或大于6.5％，尤其等于或大于8.0％。 6.权利要求2或3的药物组合物，其中所述患者为存在一种、两种、三种或更多种下列症状的个体： （a）肥胖、内脏肥胖和/或腹部肥胖； （b）甘油三酯血液含量≥150mg/dL； （c）HDL-胆固醇血液含量在女性患者中<40mg/dL且在男性患者中<50mg/dL； （d）收缩血压≥130mmHg且舒张血压≥85mmHg； （e）空腹血糖含量≥110mg/dL。 7.权利要求2或3的药物组合物，其中所述患者为禁忌使用二甲双胍单一治疗和/或对治疗剂量的二甲双胍不耐受的个体。 8.权利要求2或3的药物组合物，其中所述患者为尽管使用SGLT2抑制剂单一治疗仍无法充分控制血糖的个体。 9.权利要求2或3的药物组合物，其中所述患者为尽管使用DPPIV抑制剂单一治疗仍无法充分控制血糖的个体。” 本申请说明书第[0219]段记载：这些DPPIV抑制剂，由于其既具有出人意料的效力及持久作用还具有有利的药理学特性、受体选择性以及有利的副作用状况，或当其与其他医药活性物质组合时产生意外的治疗优点或改善，因此不同于在结构上类似的DPPIV抑制剂，其中所述的DPPIV抑制剂是说明书第24-29页表1所列的（A）-（L），（A）是权利要求1中的利格列汀。 2018年3月12日，国家知识产权局经其原审查部门审查，决定驳回本申请。主要理由为本申请原权利要求1-23不具备2000年修正的《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十二条第三款规定的创造性。国家知识产权局原审查部门引用了如下证据： 对比文件1：公开日为2005年9月22日、公开号为US2005/0209166A1美国专利申请公开文本。对比文件1公开了一种吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，并具体公开了1-氯-4-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-（（S）-四氢呋喃-3-基氧基）-苄基]-苯（即依帕列净）。该化合物可以用于治疗代谢紊乱，特别是糖尿病的代谢病症的药物组合物，具有抑制SGLT2的活性。口服给药1-100mg，不同情况下每天施用1到4次。所述化合物任选的可与其他活性物质组合，与一种或多种惰性的惯用载剂和/或稀释剂制成惯用的盖伦制剂，如片剂、包衣片剂、胶囊等；所述化合物可以与能够提高所述SGLT抑制剂的治疗效果或降低SGLT抑制剂的剂量的其他活性物质联合用药，适用于这种联合用药的治疗剂包括例如DPPIV抑制剂，如LAF237（即维格列汀）、MK-431（即西他列汀）等（参见说明书第[0002]-[0004][0040][0252][0253][0405]段）。 对比文件2：公开日为2005年9月28日、公开号为CN1675212A的中国发明专利申请公开文本。对比文件2公开了一种经取代的黄嘌呤及其盐，并具体公开了1-[（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤（即利格列汀），具有对酶二肽基肽酶-IV（DPPIV）活性的抑制作用，其在预防或治疗与增加DPP-IV活性形式有关的疾病或病症或能够通过降低DPPIV活性而防止或减轻疾病或病症的用途，特别是Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病；所述化合物可结合其他活性物质使用，适合此种组合的治疗剂包括抗糖尿病剂，如SGLT2抑制剂T-1095。所述DPPIV抑制剂可以通过口服给药1-100mg，一天1至4次。所述化合物，视情况与其他活性物质组合，可以与一种或多种惰性管用载剂及/或稀释剂掺入在习惯用盖伦制剂中，如片剂或涂层片剂、胶囊等（参见说明书第1页第6-13行，说明书第16页第8-9行，第23页最后3行至第24页第5行，第24页第23-29行）。 2018年6月27日，乙公司不服上述驳回决定，向国家知识产权局提出复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页，形成了前述作为本案审查基础的权利要求。 己公司提出的复审请求，国家知识产权局引用了与驳回决定相同的证据。 2019年11月26日，国家知识产权局作出被诉决定认为：对比文件1、2均教导了可以将所公开的SGLT2抑制剂和DPPIV抑制剂组合使用，各自的口服剂量范围为1-100mg，可以与一种或多种惰性惯用载剂和/或稀释剂制成惯用的盖伦制剂，如片剂、包衣片剂、胶囊；在此基础上，本领域技术人员有动机选择对比文件1、2分别公开的具体化合物依帕列净和利格列汀进行组合并制备成口服固体形式，二者的含量可以在对比文件1、2公开的口服剂量的基础上通过本领域的常规技术手段确定，故本申请权利要求1相对于对比文件1、2和常规技术手段的结合，不具备创造性；从属权利2-9限定的附加技术特征为所述药物组合物的用途，不能构成其与对比文件所述技术方案的区别特征，基于与权利要求1相同的理由，也不具备创造性。故本申请不符合专利法第二十二条第三款的规定。国家知识产权局据此决定：维持于2018年3月12日对本申请作出的驳回决定。 乙公司不服，于2020年5月28日向一审法院提起诉讼，请求撤销被诉决定，判令国家知识产权局重新作出审查决定。事实和理由为：（一）本申请要解决的技术问题是，相比于包括对比文件1在内的现有技术而言，提供更优的药效及安全性的药物组合物，即一种“改进的”而非“替代的”组合物，所述改进是指对药物组合物的功效和安全性方面进行改进，包括增强血糖控制和疾病调节，以及降低心血管发病率及死亡率。（二）对比文件1和对比文件2都没有对各区别特征给出任何技术启示，特别是对于区别特征（1）-（3）。（三）证据6和证据7的数据能够通过本领域技术人员公知的常规实验方法获得，并且其所证明的技术效果是本领域技术人员能够从说明书公开的内容中得到的，因此应接受其补充数据并据此认定本申请取得了预料不到的技术效果。综上，本申请具备创造性，被诉决定认定事实有误，适用法律不当。 国家知识产权局一审辩称：坚持被诉决定中的意见。被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，庚公司的诉讼请求。 一审法院经审理基本认定了上述事实。 一审法院另查明：在一审诉讼过程中，乙公司提交了一份其在无效宣告阶段没有向国家知识产权局提交的新证据，即证据8。 一审法院认为： （一）关于本申请权利要求1的创造性 本案中，权利要求1中的“所述量以每日一次给药”为医生在治疗疾病时的给药方案，其对该药物组合物本身不具有限定作用。因此，权利要求1与对比文件1相比，区别特征如下：（1）具体限定了DPPIV抑制剂为1-[（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤（即利格列汀）或其可药用盐；（2）具体限定了所述吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物和DPPIV抑制剂的含量和剂型。 确定实际解决的技术问题时，通常应基于专利申请说明书中关于技术效果的实验和实验数据。本申请说明书第[0068]段记载的是现有技术中存在的医学需求；药理学实施例1-3分别涉及依帕列净3mg/kg与利格列汀1mg/kg、萨沙列汀0.3mg/kg和西他列汀10mg/kg单独和组合使用后葡萄糖AUC，然而，由于三组实验的条件不同，特别是实验动物和具体的DPPIV抑制剂剂量不同，不能证明依帕列净与利格列汀组合相对于依帕列净与其他DPPIV抑制剂组合的效果在抑制血糖波动上更优。因此，相对于对比文件1而言，本申请实际解决的技术问题是提供一种SGLT2抑制剂与DPPIV抑制剂组合物的替代方案。 对此，对比文件1教导了依帕列净可以与DPPIV抑制剂组合使用，其中LAF237（维格列汀）和MK-431（西他列汀）仅为示例性的列举，辛公司所述的优选教导，本领域技术人员显然有动机选择不同的DPPIV抑制剂与依帕列净进行组合并预期具有优于各自单用的协同效果。本领域公知DPPIV抑制剂是对酶二肽基酶-IV（DPPIV）的活性具有抑制作用的活性物质，DPPIV抑制剂以功能聚类，LAF237（维格列汀）和MK-431（西他列汀）彼此结构不相近，但是对比文件1明确教导了其可以与依帕列净组合。因此，化学结构不近似并不能构成本领域技术人员选择其他DPPIV抑制剂与依帕列净组合的技术障碍。而对比文件2教导了通式I化合物可以与SGLT2抑制剂结合使用，并且在说明书中具体列举了30个“特佳”的通式I化合物，第13个化合物即为利格列汀，对于本领域技术人员而言，对比文件2对于优选的DPPIV抑制剂已经给出了足够明确的技术启示。因此，对比文件1和对比文件2均教导了可以将所公开的SGLT2抑制剂和DPPIV抑制剂组合使用。SGLT2抑制剂和DPPIV抑制剂各自的口服剂量范围为1-100mg，其可以与一种或多种惰性的惯用载剂和/或稀释剂制成惯用的盖伦制剂，如片剂、包衣片剂、胶囊。在此基础上，本领域技术人员有动机选择对比文件1和对比文件2分别公开的具体化合物依帕列净和利格列汀进行组合并制备成口服固体形式，而二者的含量则可以在对比文件1和对比文件2所公开的口服剂量的基础上通过本领域的常规技术手段容易地进行确定。本申请说明书中，第一至第三实施例分别测试了依帕列净与利格列汀、依帕列净与萨沙列汀、依帕列净与西他列汀单用、组合使用的抑制葡萄糖波动的效果。实验结果显示，从总的趋势上而言，将依帕列净与不同的DPPIV抑制剂以不同的剂量组合使用，均可获得优于各自单用的抑制葡萄糖波动效果。由于三个实验的实验条件不同，不能证明权利要求1中依帕列净与利格列汀的组合物抑制葡萄糖波动的效果明显优于依帕列净与其他DPPIV抑制剂组合的效果。就补充数据而言，鉴于相关数据所描述的依帕列净与利格列汀组合对活性GLP-1含量的增加和对GLP-1水平长效保持的技术效果和相关实验数据未记载在原申请文件中，故属于申请日后提出的新的技术效果和相应的实验数据，不能作为评价本申请创造性的基础。因此，壬公司提交的新证据，也无法得出权利要求1具备创造性的结论。 （二）关于本申请权利要求2-9的创造性 权利要求2-9进一步对患者进行了限定，然而，这些限定为所述药物组合物的用途，其并不会对组合物的结构和/或组成产生影响，不能构成其与对比文件所述技术方案的进一步区别特征。因此，基于与评述权利要求1相同的理由，权利要求2-9也不具备创造性。 癸公司对被诉决定中所涉及的其他内容不持异议，故对此不再予以评述。综上，被诉决定证据确凿，适用法律、法规正确，符合法定程序。乙公司有关主张均缺乏事实或法律依据，对此不予支持。 一审法院依据专利法第二十二条第三款、《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：“子公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，丑公司负担（已交纳）。” 乙公司不服一审判决，向本院提起上诉，请求：1.撤销一审判决；2.撤销被诉决定；3.判决由国家知识产权局承担本案的诉讼费用。事实和理由为：本申请权利要求1具备创造性。（一）被诉决定错误地认定了最接近的现有技术。国家知识产权局引用对比文件1时引用了第［0252］［0253］［0405］段作为最接近的现有技术。但是，对比文件1第［0405］段描述的是依帕列净的具体化合物，第［0252］［0253］段描述的是对比文件1的通式化合物，将各不相同的单独的技术方案拼凑为一个技术方案作为最接近的现有技术，违反了《专利审查指南》的规定。乙公司在一审庭审时也阐述了理由，但一审判决忽略了该主张，未对此进行论述。（二）被诉决定错误地认定了本申请实际解决的技术问题。首先，本申请实际解决的技术问题是提供一种“改进”的药物组合物，而非仅是被诉决定认定的“替代性”的药物组合物。对比文件1、2的同族专利均为本申请的背景技术。由本申请说明书可知，本申请要解决的技术问题是，相比于包括对比文件1在内的现有技术而言，提供显著改进的药效（特别是在减少葡萄糖波动的方面）及安全性的药物组合物，因此，即使将对比文件1与对比文件2结合起来，也无法解决本申请要解决的前述技术问题。其次，本申请技术问题的解决与依帕列净和利格列汀之间的协同作用密切相关。由本申请说明书实施例能够证明依帕列净和利格列汀之间存在协同作用。此外，证据6也证明了协同作用，在一审庭审中，国家知识产权局也承认依帕列净与利格列汀之间能够产生协同作用。（三）被诉决定错误地得出本申请权利要求1相对于对比文件1与对比文件2的结合为显而易见的结论。首先，本领域技术人员没有动机采用依帕列净与利格列汀的组合。本领域技术人员在对比文件1的基础上，即使想要选择其优选的维格列汀、维格列汀二者以外的ＤＰＰＩＶ抑制剂，也应选择一种与维格列汀或西他列汀结构上、功能上接近的ＤＰＰＩＶ抑制剂。通过对比文件2可知，利格列汀与维格列汀或西他列汀存在很大的结构差异。因此，本领域技术人员根本不会有动机参考对比文件2而选择ＤＰＰＩＶ抑制剂，更不可能选择利格列汀。而且，由于对比文件2的通式涵盖的化合物数量巨大，其对于哪种ＤＰＰＩＶ抑制剂为优选或作为组合药物使用时具有相对优势是完全没有启示的。同样，本领域技术人员也没有动机根据对比文件2的教导选择ＳＧＬＴ2抑制剂作为联用药物，且即使选择ＳＧＬＴ2抑制剂，也会选择不同于依帕列净的ＳＧＬＴ2抑制剂与具体的ＤＰＰＩＶ抑制剂组合。其次，本领域技术人员不可能将对比文件1中依帕列净的量应用于本申请权利要求1。对比文件1的固体口服剂型中优选的活性成分含量为100ｍｇ或150ｍｇ，远远高于权利要求1中所限定的依帕列净含量即10ｍｇ、15ｍｇ、20ｍｇ或25ｍｇ。对比文件1亦没有公开或启示其活性成分与其它活性成分组合时的用量。再次，本领域技术人员不可能将本申请权利要求1所限定的利格列汀的量应用于对比文件2。对比文件2的固体口服剂型中优选的活性成分含量为75ｍｇ、100ｍｇ或150ｍｇ,远远高于权利要求1中所限定的利格列汀含量即2.5ｍｇ或5ｍｇ。对比文件2没有公开或启示其活性成分与其它活性成分组合时的用量。另外，由于本申请技术问题的解决在于依帕列净与利格列汀的相互作用，因此本申请的技术方案应当作为一个整体考虑，而非割裂开来评价其创造性。（四）被诉决定忽略了本申请所取得的预料不到的技术效果。首先，本申请原始说明书已经证明了预料不到的技术效果。由于现有技术中并不清楚利格列汀和依帕列净这两种药物之间相互作用的机理，因此二者组合所产生的协同作用对于本领域技术人员而言是预料不到的。本申请说明书所记载的三个药理实施例足以证明由于依帕列净和利格列汀之间产生了协同作用，使得本申请取得了十分充分、近乎完全的抑制效果。即使三个药理学实施例的实验条件不同，但协同作用是由联用的ＳＧＬＴ2抑制剂和ＤＰＰＩＶ抑制剂二者内在特性产生的，并不会受实验所用动物模型种类或剂量影响。而且，三个实施例是为了证明相对于各自单一疗法，依帕列净与利格列汀组合取得更显著的降低葡萄糖的作用，以及其相对于ＳＧＬＴ2抑制剂与ＤＰＰＩＶ抑制剂的其他组合取得更显著效果。其次，本申请说明书已证明动物模型中的药理作用，根据修改后的《专利审查指南》，应当允许提供补充实验数据，而补充实验数据进一步证明本申请取得了预料不到的技术效果。在本申请的实质审查和复审过程中，乙公司提交了依照说明书第［0305］段记载的内容完成的证据6和证据7，以进一步证明该协同作用。证据7实验结果进一步证实了在本申请说明书以及证据6中已被证实的协同作用。另外，证据7还显示依帕列净和利格列汀的组合相比于依帕列净和其它ＤＰＰＩＶ抑制剂的组合而言取得了预料不到的优势：利格列汀是唯一的可通过组合使用依帕列净而降低剂量的ＤＰＰＩＶ抑制剂；依帕列净和利格列汀的组合对于活性ＧＬＰ-1的增加作用远比依帕列净和西他列汀或维格列汀的组合更为持久。 国家知识产权局辩称：坚持被诉决定中的意见，一审判决认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，请求驳回上诉，维持原判。事实和理由为：（一）关于最接近现有技术的认定问题。对比文件1说明书第［0252］［0253］段公开的内容可以作为一个完整的技术构思。另外，对比文件1还记载了吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的多个具体结构，例如依帕列净。因此，具体选择依帕列净和ＤＰＰＩＶ抑制剂联合用药是整体技术构思中的一个完整技术方案，不属于不同技术方案的拼凑。（二）关于本申请实际解决的技术问题。对比文件1已经公开了ＤＰＰＩＶ抑制剂能够提高依帕列净等吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的治疗效果或降低其用量，即公开了联合用药具有协同效果。因此，依帕列净和利格列汀之间的协同作用并不是本领域技术人员预料不到的，也不能成为本申请相对于最接近的现有技术实际解决的技术问题。本申请说明书第［0068］段记载的是现有技术中普遍存在的医学需求，药理学实施例1-3分别涉及依帕列净3ｍｇ／ｋｇ分别与利格列汀1ｍｇ／ｋｇ、萨沙列汀0.3ｍｇ／ｋｇ、西他列汀10ｍｇ／ｋｇ单独和组合使用后葡萄糖ＡＵＣ。由于三组实验的条件不同，特别是实验动物和具体的ＤＰＰＩＶ抑制剂剂量不同，不能证明依帕列净与利格列汀组合相对于依帕列净与其他ＤＰＰＩＶ抑制剂组合的效果在抑制血糖波动上更优。因此，相对于对比文件1而言，本申请实际解决的技术问题是提供一种ＳＧＬＴ2抑制剂与ＤＰＰＩＶ抑制剂组合物的替代方案。（三）关于本申请权利要求1相对于对比文件1与对比文件2的组合是否显而易见的问题。首先，关于活性成分组合。对比文件1教导了依帕列净可以与ＤＰＰＩＶ抑制剂组合使用，本领域技术人员显然有动机选择不同的ＤＰＰＩＶ抑制剂与依帕列净进行组合并预期具有优于各自单用的协同效果。ＤＰＰＩＶ抑制剂以功能分类，虽然维格列汀和西他列汀彼此结构并不相近，但对比文件1明确教导其可以与依帕列净组合，足以证明化学结构不近似并不能构成本领域技术人员选择其他ＤＰＰＩＶ抑制剂与依帕列净组合的技术障碍。对比文件2教导了通式Ｉ化合物可以与ＳＧＬＴ2抑制剂结合使用，并且在说明书中具体列举了30个“特佳”的通式Ｉ化合物，第13个化合物即为利格列汀，对于本领域技术人员而言，对比文件2对于优选的ＤＰＰＩＶ抑制剂已经给出了足够明确的技术启示。故在对比文件1和对比文件2的基础上获得要求保护的发明是显而易见的。其次，关于剂量。乙公司列出的对比文件1和对比文件2中的实施例分别涉及所述ＳＧＬＴ2抑制剂和ＤＰＰＩＶ抑制剂单独使用时的口服制剂。对于所述ＳＧＬＴ2抑制剂与ＤＰＰＩＶ抑制剂结合的情形，对比文件1在说明书第［0257］段给出了具体的剂量教导，即，通常推荐最低剂量的1／5至1／1。基于对比文件1和对比文件2所教导的ＳＧＬＴ2抑制剂与ＤＰＰＩＶ抑制剂口服剂量范围和对比文件1中关于二者组合剂量的教导，权利要求1中所述剂量的确定，对于本领域技术人员而言，是以常规技术手段完成的常规选择。（四）关于本申请是否取得预料不到技术效果的问题。本申请说明书图1仅证明了依帕列净和利格列汀的组合优于二者各自单用所产生的己知葡萄糖波动的效果。本申请××段记载了与单用所述ＳＧＬＴ2抑制剂相比，ＳＧＬＴ2抑制剂与ＤＰＰＩＶ抑制剂组合显示出更高的ＧＬＰ-1浓度和更低的高血糖素浓度。根据对比文件1和对比文件2公开的内容，本领域技术人员基于ＳＧＬＴ2抑制剂与ＤＰＰＩＶ抑制剂本身的作用机理，对于上述协同效果是可以预期的，二者结合使用时各自药物剂量的降低也是可以预期的。本申请说明书第［0209］段记载的“长效作用”是针对“这些ＤＰＰＩＶ抑制剂”的，而非针对依帕列净与这些ＤＰＰＩＶ抑制剂的组合。因此，证据6和证据7所述的依帕列净与利格列汀组合对活性ＧＬＰ-1含量的增加和对ＧＬＰ-1水平长效保持的技术效果和相关实验数据未记载在原申请文件中。因申请日后提出的新的技术效果和相应的实验数据不能作为评价本申请创造性的基础，寅公司的上诉意见均不能成立。 本案二审期间，当事人均未提交新证据，并均对一审判决对于证据真实性、合法性和关联性的认定不持异议。 本院经审理查明：一审法院认定的事实基本属实，本院予以确认。 本院另查明： 本申请说明书记载了如下内容： [0178]（9）1-氯-4-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-（（S）-四氢呋喃-3-基氧基）-苄基]-苯（即依帕列净）。 [0184]对于第一实施方案（实施方案A），优选的DPPIV抑制剂为任一或所有的以下化合物及其可药用盐： [0185]（A）：1-[（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤（参考WO2004/018468，实施例2（142））。 [0209]这些DPPIV抑制剂，由于其既具有出人意料的效力及持久作用还具有有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用状况，或当与其它医药活性物质组合时产生意外的治疗优点或改良，因此不同于在结构上类似的DPPIV抑制剂。它们的制备公开于所提及的公开案中。 [0210]对于第二实施方案（实施方案B），优选DPPIV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、萨沙列汀及阿格列汀。 [0221]与使用吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或DPPIV抑制剂的单一疗法相比，尤其在如下文所述的患者中，本发明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与DPPIV抑制剂的组合使血糖控制得到显著改善。 [0224]本发明的DPPIV抑制剂通过增加活性GLP-1含量而能够使患者的高血糖素分泌减少。从而限制肝葡萄糖产生。此外，由DPPIV抑制剂产生的升高的活性GLP-1含量对β-细胞再生及新生具有有益作用。DPPIV抑制剂的所有这些特征使得与吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的组合非常有用且在治疗上相辅相成。 [0305]单次或多次给药后，本发明的治疗引起的活性GLP-1含量的增加可通过测量处于空腹或餐后状态的上文所述的动物模型的血浆中的含量来确定。同样，在相同条件下可测量血浆中高血糖素含量的降低。与单独吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物相比，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与DPPIV抑制剂的组合显示出更高的活性GLP-1浓度及更低的高血糖素浓度。 [0490]结果显示于下图1中。“化合物A”为DPPIV抑制剂1-[（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤，且以1mg/kg的剂量给药。化合物B为吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物（9），即1-氯-4-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-（（S）-四氢呋喃-3-基氧基）-苄基]-苯，剂量为3mg/kg。组合A+B为以相同剂量的所述DPPIV抑制剂与所述吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的组合。DPPIV抑制剂使葡萄糖波动（glucoseexcursion）降低56％，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物使葡萄糖波动降低51％。此组合在口服葡萄糖耐受性测试中使葡萄糖波动降低84％，且相对于各单一疗法，此葡萄糖AUC降低具有统计学意义。 [0495]在第三实施例中，使用如上文所述与第二实施例相同的实验设定。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物（9），亦即1-氯-4-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-（（S）-四氢呋喃-3-基氧基）-苄基]-苯，以3mg/kg的剂量给药。DPPIV抑制剂西他列汀以10mg/kg的剂量给药。在组合中，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与西他列汀以与各自相应的单一疗法中的剂量相同的剂量一起给药。 [0496]结果显示于下图3中，其中“化合物A”所述的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物（9）。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物和西他列汀分别使葡萄糖波动降低21％和16％，虽然在这些非糖尿病性动物中该降低并不具有统计学意义。此组合在口服葡萄糖耐受性测试中使葡萄糖波动降低51％，且此葡萄糖AUC降低具有统计学意义。 对比文件1说明书还公开了如下内容：对于组合物，通常推荐最低剂量的1/5至1/1。 卯公司答复国家知识产权局第二次审查意见通知书的意见陈述书，其中涉及DPPIV抑制剂、SGLT-2抑制剂及其组合在糖尿病ZDF大鼠中对活性GLP-1的作用的实验数据，该实验数据列明了单药为利格列汀、依帕列净及其组合的GLP-1浓度。 辰公司答复复审通知书的意见陈述书，其中涉及依帕列净、利格列汀、依帕列净及利格列汀的组合、依帕列净及西塔雷霆的组合、依帕列净及维格列汀的组合在最后给药后2小时、23小时和47小时的时候对活性GLP-1的作用。 二审询问过程中，乙公司称若本申请权利要求1不具备创造性，则不再坚持其他从属权利要求的创造性。 此外，乙公司还认为：被诉决定遗漏认定区别特征“依帕列净与利格列汀以单剂型存在”。国家知识产权局对此回应认为：对比文件1第[0279]段亦隐含公开了“以单剂型存在”的特征，且被诉决定对该特征的认定已包含在区别特征“具体限定了依帕列净和利格列汀的含量和剂型”中。 本院认为：本案为发明专利申请驳回复审行政纠纷。本申请的优先权日在2000年修正的专利法施行日（2001年7月1日）之后、2008年修正的专利法施行日（2009年10月1日）之前，本案应适用2000年修正的专利法。本案二审争议焦点问题是：本申请权利要求1是否具备创造性。 专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”判断发明是否具有突出的实质性特点，一般应当确定最接近的现有技术，分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明创造实际解决的技术问题，继而判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见，即现有技术是否给出将区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。判断发明是否具有显著的进步，主要应当考虑发明是否相对于现有技术具有有益的技术效果。 （一）关于最接近的现有技术 在创造性判断中首先应当选择最接近现有技术中的一项技术方案进行特征对比。是否确属于申请日前已经公开并客观存在的一项技术方案，取决于本领域技术人员的认知，而不在于该技术方案在现有技术文献中的记载方式。如果本领域技术人员对一份现有技术文献进行整体性地解读后可以直接地、毫无疑义地确定，那些记载于该文献不同部分的各技术内容之间存在着归属于同一技术方案的逻辑关系，则可以认定由前述各技术内容共同构成的整体技术方案即为该现有技术文献公开的技术方案，将专利权利要求与上述各技术内容共同构成的整体技术方案相比较，符合最接近的现有技术的确定原则。 本案中，对比文件1已经公开了吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物和DPPIV抑制剂作为药物组合物联合使用且该类苯衍生物中的具体化合物可为依帕列净。根据上述公开内容，本领域技术人员能够直接地、毫无疑义地确定归属于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的依帕列净必然具有与DPPIV抑制剂联合使用的组合方式，对比文件1客观上公开了依帕列净和DPPIV抑制剂作为药物组合物联合使用的技术方案，可以将本申请权利要求1的技术方案与上述技术方案相比较进而确定区别特征。虽然对比文件1公开了吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的马库什通式，但所确定的最接近的现有技术是在具体化合物已经公开的基础上客观得出的技术方案，并不涉及通式化合物。故被诉决定确定的最接近的现有技术并无不当，本院予以确认。 （二）关于被诉决定认定的区别特征和本申请实际解决的技术问题是否准确 1.关于区别特征 如前所述，被诉决定对最接近的现有技术确定并无不当，基于已认定的最接近的现有技术，本申请权利要求1与对比文件1上述公开的技术方案相比，对比文件1没有公开DPPIV抑制剂的具体选择、吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物以及DPPIV抑制剂的含量、药物组合物的具体剂型，故区别在于：（1）具体限定了DPPIV抑制剂为1-[（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-（2-丁炔-1-基）-8-（3-（R）-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤（即利格列汀）或其可药用盐，（2）具体限定了吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物和DPPIV抑制剂的含量和剂型。被诉决定认定了剂型为区别特征，已经涵盖了“吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与DPPIV抑制剂以单剂型存在”，寅公司主张被诉决定遗漏了上述区别特征并无事实依据，本院不予支持。被诉决定对区别特征的认定并无不当，本院予以确认。 2.关于本申请权利要求1实际解决的技术问题 乙公司主张，由本申请说明书实施例及补充实验数据证据6、7能够证明本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一种“改进”的药物组合物。故判断本申请权利要求1实际解决的技术问题是否正确，应当首先考虑对于补充实验数据，即证据6、7应否接受。 （1）关于补充实验数据是否应予接受 乙公司主张证据6、7能够证明本申请权利要求1所要求保护的药物组合物控制血糖的技术效果优于依帕列净与利格列汀的简单叠加，具有“协同效果”。 补充实验数据是否接受需考虑原专利申请文件是否明确记载或者隐含了补充实验数据拟直接证明的待证事实这一积极条件，同时兼顾不能通过补充实验数据弥补原专利申请文件的固有内在缺陷这一消极条件。 首先，本申请的技术效果记载于××段，即与单独给药吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物相比，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与ＤＰＰＩＶ抑制剂的组合显示出更高的活性ＧＬＰ-1浓度及更低的高血糖素浓度。本领域技术人员公知，活性ＧＬＰ-1是衡量血糖控制的指标之一，因此，基于本专利上述公开的内容及本领域公知常识，能够确定本专利权利要求1所要保护的药物组合物与单独给药相比期望得到更好控制血糖的效果。并且该段载明可以“通过测量处于空腹或餐后状态的上文所述的动物模型的血浆中的含量来确定”，即本申请已经说明了ＧＬＰ-1的测量方法。因此，补充实验数据仅能用于证明本申请药物组合物具有与单药相比更好的血糖控制效果，不能用于证明本申请药物组合物具有与两种单药的叠加相比更好的血糖控制效果。其次，乙公司主张本申请说明书关于“协同效果”的记载系第［0224］段的“ＤＰＰＩＶ抑制剂的所有这些特征是的与吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的组合非常有用且治疗上相辅相成”。然而，本领域技术人员基于该描述难以得知本申请的药物组合物具有优于两种药物单药叠加的控制血糖效果，本申请说明书更未记载证据7体现的以单药ＧＰＬ-1浓度加和与药物组合ＧＰＬ-1浓度相比较证明协同效果的实验方法，该比较方法亦非本领域证明协同效果的常规方式。故原专利申请文件并未明确记载或者隐含了证据6、7拟直接证明的与两种药物单药控制血糖效果的叠加相比更优这一待证事实的积极条件。证据6、7作为用于证明药物组合物控制血糖比两种药物单药的叠加具有更优效果的补充实验数据，不应予以接受。 （2）关于发明实际解决的技术问题的确定 首先，本申请说明书记载包含实施方案A及实施方案B。实施方案A含有本申请权利要求1所要求保护的药物组合物，实施方案B优选DPPIV抑制剂选自西他列汀、维格列汀（即对比文件1的药物组合物）。由本申请说明书第[0221]可知，本申请实施方案A、B的药物组合物相对于单药均具有更好的血糖控制效果。此外，本申请说明书第[0495][0496]及图3已经公开了实施方案B，即对比文件1公开的DPPIV抑制剂为西他列汀的药物组合物的葡萄糖AUC数据，实施方案B亦显示出比单药更好的血糖控制效果。换言之，本申请实验数据能够证明，无论是本申请的药物组合物还是对比文件1公开的包含西他列汀的药物组合物，与单药相比均显示出更好的血糖控制效果。其次，如前所述，本申请说明书并未记载本申请的技术效果在于其控制血糖的技术效果优于依帕列净与利格列汀的简单叠加，故作为补充实验证据的证据7不能用于证明该技术效果。再次，第一至第三实施例分别测试了依帕列净与利格列汀、依帕列净与萨沙列汀、依帕列净与西他列汀单用、组合使用的抑制葡萄糖波动的效果。实验结果显示，从总的趋势上而言，将依帕列净与不同的DPPIV抑制剂以不同的剂量组合使用，均可获得优于各自单用的抑制葡萄糖波动效果。由于三个实验的实验条件不同，不能证明权利要求1中依帕列净与利格列汀的组合物抑制葡萄糖波动的效果明显优于依帕列净与其他DPPIV抑制剂组合的效果。乙公司主张上述三个实验条件不同并不影响图1组合物与图3组合物的对比。然而，由本申请说明书第[0490][0496]段可知，由于受试大鼠不同，即使对于相同剂量的依帕列净，不同大鼠产生的葡萄糖波动亦有51%、21%的较大差异，可见受试对象不同导致实验数据缺乏直接比较的基准。最后，即便考虑比较第一、第三实施例数据，第一实施例中单药控制葡萄糖波动分别降低56%、51%，药物组合控制葡萄糖波动降低84%；第三实施例中单药控制葡萄糖波动为别降低21%、16%，药物组合控制葡萄糖波动降低51%。可见第三实施例的药物组合（即对比文件1公开的药物组合）相比于单药的控制效果增幅更高，超过一倍，巳公司主张的协同效果。综上，在对比文件1已经公开了与单独给药相比期望得到更好控制血糖的效果的药物组合物的基础上，本领域技术人员基于本申请说明书公开的内容及本领域公知常识，无法确定本申请权利要求1的技术方案取得了“改进的”技术效果，因此，被诉决定基于区别特征认定本申请实际解决的技术问题是提供一种SGLT抑制剂与DPPIV抑制剂组合物的替代方案，并无不当，本院予以确认。 （三）本申请权利要求1相对于对比文件1与对比文件2的组合是否显而易见 首先，虽然对比文件1和对比文件2未公开依帕列净和利格列汀的具体组合，但是对比文件1和对比文件2都给出了SGLT2抑制剂与DPPIV抑制剂可以联合使用治疗代谢性疾病如糖尿病的方法，并且对比文件1公开了SGLT2抑制剂是依帕列净，对比文件2公开了DPPIV抑制剂可为利格列汀。在对比文件1、对比文件2均教导了可以联用的基础上，本领域技术人员显然有动机选择不同的DPPIV抑制剂与依帕列净进行组合并预期具有优于各自单用的协同效果。其次，维格列汀和西他列汀彼此结构并不相近，但对比文件1明确教导其可以与依帕列净组合，足以证明化学结构近似于否不是本领域技术人员选择其他DPPIV抑制剂与依帕列净组合的技术障碍。对比文件2公开了利格列汀是其公开的通式中“特佳”化合物之一，对比文件2对于优选的DPPIV抑制剂已经给出了足够明确的技术启示。故在对比文件1和对比文件2的基础上获得要求保护的发明是显而易见的。再次，对于所述SGLT2抑制剂与DPPIV抑制剂结合的情形，对比文件1在说明书第[0257]段给出了具体的剂量教导，即，通常推荐最低剂量的1/5至1/1。基于对比文件1和对比文件2所教导的SGLT2抑制剂与DPPIV抑制剂口服剂量范围和对比文件1中关于二者组合剂量的教导，本领域技术人员可以基于药物组合物中具体化合物的选择对其剂量进行常规选择。最后，使用口服固体制剂也是常规的给药方式，其效果也是可以预期的。综上，权利要求1相对于对比文件1和对比文件2及本领域公知常识的结合是显而易见的，被诉决定认定正确，乙公司的该上诉理由不能成立，不应予以支持。 （四）本申请是否取得了预料不到的技术效果 乙公司主张本申请具有预料不到的技术效果，基于证据7能够证明本申请药物组合物具有协同效果、长效作用及降低剂量等预料不到的技术效果。首先，如前所述，关于协同作用，本申请说明书中提到的“相辅相成和显示出更低的高血糖素浓度”仅能够表示DPPIV抑制剂与吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物组合使用相对于单独使用具有更好的效果，不能够说明两大类药物联合使用具有优于单药叠加的效果。其次，关于长效作用，本申请说明书第[0209]段的持久作用是指DPPIV抑制剂的长效作用，并非指药物组合物的长效作用。再次，关于降低剂量的技术效果，本申请说明书并未提及。故证据7作为证明上述预料不到的技术效果的补充实验数据不应予以考虑。在对比文件1和对比文件2公开内容的基础上，将两类化合物组合得到的药物组合物的技术效果是本领域技术人员能够合理预期的。 由此可知，被诉决定对权利要求1相对于对比文件1、对比文件2及公知常识的结合不具备创造性的认定结论并无不当，本院予以确认。 二审询问过程中，乙公司明确表态若本申请权利要求1不具备创造性，则其不再坚持其他从属权利要求的创造性，经审查，被诉决定对权利要求2-9创造性认定并无不当，本院予以确认。 综上所述，乙公司的上诉请求不能成立，应予驳回。一审判决认定事实基本清楚，适用法律正确，应予维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下： 驳回上诉，维持原判。 二审案件受理费100元，由某国际有限公司负担。 本判决为终审判决。 审 判 长崔某 审 判 员顾正义 审 判 员柯胥宁 二〇二三年九月二十八日 法官助理马光祥 法官助理杨莹 技术调查官郑红蕾 书记员陈某 本案法律依据 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第69条 中华人民共和国行政诉讼法(2017修正) 第89条1款1项 中华人民共和国专利法(2000修正) 第22条3款